神经病理性疼痛的药物治疗进展

神经病理性疼痛的药物治疗进展神经病理性疼痛的药物治疗进展 国际疼痛研究协会(IASP)将神经病理性疼痛定义为“由神经系统原发性损害 或功能障碍引起的疼痛”1。其发病机制与中枢神经系统损伤或疾病诱发的中 枢敏化、神经元异常兴奋导致神经递质过度释放有关。根据神经系统发生原发 性损害或功能障碍的部位，可分为外周性神经病理性疼痛和中枢性神经病理性 疼痛两种2。带状疱疹后神经痛（PHN）和糖尿病性周围神经痛(DPN)是最具有 代表性的外周性神经病理性疼痛，中枢性神经病理性疼痛常见的是卒中后神经 痛。目前神经病理性疼痛的治疗药物主要有三环类抗抑郁药、抗癫痫药、局麻 药、阿片类镇痛药。 1 抗抑郁药物抗抑郁药物 1.1 三环类抗抑郁药(TCAs) TCA 类药物常见有丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林和多塞平，抗抑郁效果优 于 MAOI,属于单胺再摄取抑制药,可抑制 5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NA),适 用于各类抑郁症3。TCA 类药物不良反应主要是抗胆碱能反应,如口干、便秘、 尿潴留、视物模糊及眼内压升高等;此外还有心血管方面的不良反应,如心律失常、 传导阻滞、直立性低血压、心功能不全等,尤其在老年人更易发生。2010 英国国 家健康与临床卓越研究院（NICE）指南推荐阿米替林为糖尿病性周围神经痛的 一线用药4。2007 年加拿大疼痛协会指南推荐三环类抗抑郁药为治疗慢性神经 病理性疼痛一线药物之一5。 1.2 选择性 5-HT 和 NA 再摄取抑制药(SNRIs) SNRIs 能同时阻滞 5-HT 和 NA 再摄取,即双重阻滞作用。代表药物有文拉法 辛和度洛西汀，后者目前国内未上市。文拉法辛（Venlafaxine）商品名:怡偌思、 博乐欣。其药理机制是抑制神经突触前膜 52HT 及 NA 再摄取,增强中枢 5-HT 及 NA 神经递质功能,发挥抗抑郁作用。与组胺、胆碱及肾上腺素受体几乎无亲和 力,不良反应较轻。其缓释口服制剂吸收好,血浆 t1/2 为 15h,生物利用度为 96%105%。临床研究显示,该药治疗抑郁症有效、安全,利于患者长期维持性治 疗6。文拉法辛减轻疼痛效果和 TCA 类似，不良反应比 TCA 少，患者不能耐受 TCA 类副作用时可用文拉法辛7。度洛西汀(Duloxetine)通过 5-HT 和 NA 两种神 经递质在调控情感和疼痛敏感程度方面的作用,提高机体对疼痛的耐受力，它于 2004 年 9 月被 FDA 认证为治疗糖尿病周围神经病变。2010 英国 NICE 指南推荐 度洛西汀为糖尿病性周围神经痛的一线用药4。 2 抗癫痫药物抗癫痫药物 抗癫痫药治疗神经病理性疼痛的主要机制有:减少神经元 Na+和 Ca2+的内流, 直接和间接加强 GABA 的抑制作用,通过消耗神经递质谷氨酸的存储或阻断谷氨 酸的 NMDA 受体作用位点以减少兴奋性神经递质谷氨酸的活性7。 2.1 卡马西平 卡马西平(Carbamazepine)通过阻滞 Na+通道和电压依赖性的 Ca2+而抑制神经 元的高兴奋性,对糖尿病神经病变、带状疱疹后神经痛和脊柱结核疼痛有效。增 加剂量或联合其他药物时应小心,因为有很多文献报道卡马西平能减少各种肝脏 细胞色素酶 P450 而影响药物代谢,可能导致很多不可预料的药物间反应。2007 年加拿大疼痛协会指南仅推荐卡马西平用于治疗三叉神经痛（原发性） ，不推荐 用于治疗其他神经病理性疼痛5。 2.2 加巴喷丁 加巴喷丁是一种新型抗癫痫药，它是 氨基丁酸（GABA）的衍生物，其 药理作用可能有：1）对 N-甲基-D 天冬氨酸的拮抗作用；2）对中枢神经系统钙 通道的拮抗作用和抑制外周神经的异常放电作用；3）增加对中枢神经系-氨基 丁酸介导的传入通路的抑制作用。加巴喷丁具有很好的耐受性和极少的严重不 良反应。最常见的不良反应主要有嗜睡、 眩晕、 共济失调、疲乏等。2007 年 加拿大疼痛协会指南推荐加巴喷丁为治疗慢性神经病理性疼痛一线药物之一5。 2.3 普瑞巴林 普瑞巴林结构和作用与加巴喷丁相似，也是 氨基丁酸（GABA）的衍生 物，可抑制中枢神经系统电压依赖性钙通道的 2- 亚基（普瑞巴林与之结合 的效能是加巴喷丁的 6 倍以上） ，减少钙离子内流，抑制神经超敏化，随之减少 谷氨酸盐、去甲肾上腺素、P 物质等兴奋性神经递质的释放，从而有效控制神 经性疼痛。与加巴喷丁比较，普瑞巴林起始剂量 150mg/d，即可起效，服药方 便。不良反应较轻，主要有头晕、嗜睡和周围性水肿如脚踝水肿8。FDA 批准 普瑞巴林的适应症有：糖尿病性外周神经痛、疱疹后神经痛、辅助治疗成人癫 痫部分发作患者、纤维肌痛。2010 英国 NICE 指南中，普瑞巴林为唯一治疗中 枢、外周神经病理性疼痛均有效的一线药物4。2007 年加拿大疼痛协会指南也 推荐普瑞巴林为治疗慢性神经病理性疼痛一线药物之一5。 3 局麻药局麻药 局部治疗有很多优点,如与其他药物相互作用少,全身副作用小,药物剂量不 用滴定等。5%利多卡因贴剂经 FDA 认证可用于治疗带状疱疹后神经痛。对非带 状疱疹后神经痛患者的持续性疼痛和异常性疼痛也有效,后者效果更显著。美国 神经病学协会 2004 年指南就已推荐利多卡因局部治疗带状疱疹后神经痛（A 级） 9。2010 英国 NICE 指南也推荐利多卡因为带状疱疹后神经痛的一线用药4。 4 阿片类镇痛药阿片类镇痛药 阿片类镇痛药作用强,与其他药物联合应用效果更佳,对其他药物无效的患者 可考虑使用，由于耐药性和成瘾性、恶心呕吐和呼吸抑制等不良反应，目前对 阿片类的长期应用仍存在争议。有学者提出，对于其他药物无效患者，可尝试 使用强阿片类镇痛药持续应用，可逆转神经损伤，从而改善患者生活治疗。 Eisenberg10等用 meta 分析方法研究阿片类的试验,发现短期( 24 小时)治疗效果 不一致,但中期(856 天,平均 28 天)试验结果表明阿片类对自发性 NPP 效果明显 优于安慰剂。美国神经病学协会 2004 年指南推荐阿片类镇痛药治疗带状疱疹后 神经痛（A 级）9。2007 年加拿大疼痛协会指南则将阿片类镇痛药和曲马多作 为治疗慢性神经病理性疼痛二线药物 5。 5 其它药物其它药物 辣椒素(capsicin)作用机制不详,目前认为是通过抑制一种叫作 P 物质的已知 感受伤害的神经递质的释放及消耗的方式对传入感觉神经脱敏。辣椒素可缓和 慢性骨骼肌或病理性疼痛,但效率较低,可以作为一种辅助治疗药物。局部辣椒素 治疗神经病理性疼痛在国际指南中一般作为三线用药。新型的抗癫痫药物如拉 莫三嗪、托吡酯也作为三线用药，包括金刚烷胺(Amantadine)，金刚烷胺是一种 非竞争性 NMDA 受体拮抗剂,可能对癌症患者 NPP 有效。Amin11等通过一随机 双盲对照试验表明静脉用金刚烷胺一周后可减轻糖尿病周围神经痛并可持续。 NSAIDs 作为传统的镇痛药物，广泛用于各种疼痛治疗，神经性病理性疼痛 患者也不例外，国外学者提出神经病理性疼痛选择 NSAIDs 用药为错误用药，有 文献报道，神经病理性疼痛患者对 NSAIDs 或对乙酰氨基酚产生耐药性，NSAIDs 或许仅起安慰剂作用12。 6 联合治疗联合治疗 国外文献报道约 70%患者对单一疗法有效,其余 30%患者疼痛缓解程度不够, 在这种情况下就需要联合用药。临床上有些患者对某种治疗有效,但可能由于剂 量相关性副作用而被限制使用,对这些患者可联合用药以缓解疼痛而不用担心剂 量相关的副作用。但目前有关联合用药的资料很少,药物选择完全是经验性用药。 有较好证据的是加巴喷丁联合吗啡,对传统治疗无效的难治性神经病理性疼痛可 能有效。加巴喷丁联合吗啡在结扎了脊髓神经的老鼠中可成剂量依赖性的抑制 背角神经元反应,这种抑制比单用吗啡或加巴喷丁效果要强13。 小结小结 综上所述，神经病理性疼痛的主要一线药物包括抗抑郁药、抗癫痫药、局 部麻醉药，目前临床医生在治疗用药时往往使用非甾体类抗炎药物等非一线药