第6章 树突状细胞与抗原加工

第 6 章 树突状细胞与抗原加工 树突状细胞 狗 来源 猫 结构 牛 亚群 羊 不成熟的树突状细胞 鼠 成熟的树突状细胞 其他抗原加工细胞 耐受诱导 巨噬细胞 DC1 和 DC2 细胞 B 细胞 其他树突状细胞群 其他细胞 胸腺树突状细胞 外源抗原的加工 滤泡树突状细胞 内源性抗原的加工 产生干扰素的树突状细胞 交叉反应的启动（priming） 家畜体内的树突状细胞 组织细胞增多症和组织细胞瘤 猪 先天性免疫可破坏侵入的微生物。当入侵的微生物流行性特别低时，先天性免疫能发挥很好的作 用，并能很快将其从体内清除掉。但是，当组织不适或组织受损时，炎症就不是一个安全的过程。如 果机体要进行有效的防御，动物必须有一个防御体系，可以自动检测并清除侵入的生物，而不损伤组 织和产生不适的相关炎症。同样需要保证消灭所有侵入的微生物。这就是获得性免疫系统的任务。 为了激发机体产生获得性免疫反应，外源物应首先被捕获、加工并以正确的方式提呈给可识别的 细胞。在这一过程中，第一步反应就是抗原加工细胞的责任。 抗原加工细胞被吸引至炎性部位，并被引发炎症的同一刺激原激活。的确，树突状细胞和巨噬细 胞都是先天性免疫的哨兵（sentinel）细胞和有效的抗原加工细胞。这就意味着抗原加工过程与先天性 防御清除侵入微生物的过程可同时进行。当侵入的微生物被清除后，机体若受到相同微生物的第二次 攻击，免疫防御得到加强。 抗原加工包括将抗原分子分解为小的多肽片段。然后，这些多肽随后黏附到特异的抗原提呈分子 （MHC 分子）上。抗原MHC 复合物被输送到细胞表面，其可被淋巴细胞识别。有两种不同的 MHC 分子MHC1 和 MHC2，其分别结合不同类型的抗原。当抗原片段结合了淋巴细胞的特定受体 后，刺激机体产生获得性免疫反应（特异性免疫反应） 。一些淋巴细胞（称为 T 细胞）只对正确加工 的抗原片段反应。这是因为 T 细胞必须受到源于抗原加工细胞的信号刺激。 引发机体产生获得性免疫的微生物有两种截然不同的类型。首先，外源微生物如细菌从外界进入 机体，并在组织和细胞外液中生长繁殖。这样的抗原称为外源性抗原，且由特异性的抗原加工细胞对 其进行加工。第二种类型的侵入生物是在细胞内生长繁殖，例如，病毒侵入细胞后，迫使细胞合成新 的病毒蛋白。合成新病毒蛋白的细胞将这些内源性抗原加工、并提呈给致敏细胞。 有三种细胞可提呈、加工外源性抗原，分别是树突状细胞、巨噬细胞和 B 细胞，其中最为有效 的是树突状细胞（图 61） 。 图 61 三种主要的抗原加工细胞：B 细胞、树突状细胞和巨噬细胞。其中只有树突状细胞可活 化幼稚性辅助性 T 细胞，并激发免疫反应。 （B 细胞、抗原、巨噬细胞、树突状细胞、幼稚辅助性 T 细胞、致敏的辅助性 T 细胞、细胞活化并产生细胞因子） 树突状细胞 树突状细胞是一个细胞家族，可向 T 细胞提呈抗原，还不清楚是否具有其他的功能。确实，在这 种作用中，树突状细胞比巨噬细胞和 B 细胞至少多出现 100 次。树突状细胞可吸收多种不同抗原， 包括死的微生物、组织液当中的可溶性抗原、将死细胞释放的抗原，并将其提呈给免疫细胞。树突状 细胞是唯一种可激活从未接触过抗原的 T 细胞（幼稚性 T 细胞）的抗原加工细胞，是激活初次免疫 反应所必须的。 起源 树突状细胞（DCs）是由髓样干细胞产生（图 62） 。未成熟的 DC 迁移至全身，在每一种组织 形成格子样网。除了大脑、眼睛、睾丸外，其他器官都发现有 DCs。特别是 DCs 可永久性存在于能 遇到侵入微生物的淋巴结、皮肤、黏膜表面等地方，如果没有遇到抗原，则在 24 天内死亡。 图 62 树突状细胞的起源。所有的树突状细胞都是从骨髓干细胞分化而来，但其又可从骨髓和 淋巴样祖细胞分化而来。这两种主要的 DC 亚群具有不同的性质和作用。 （骨髓干细胞、淋巴样先祖 细胞、髓样先祖淋巴细胞、B 细胞、T 细胞、NK 细胞、淋巴样树突状细胞、单核细胞、粒性白细胞、 骨髓样 DC） 结构 DC 的主要特征是有相对较小的细胞体和长的伪足。伪足要比细胞本身长很多倍，称为树突（图 63） 。人们认为树突增加抗原捕获的能力，也使 DC 与其他细胞的接触面最大。 图 63 小猪淋巴结中的一个树突状细胞的电子扫描照片。有相对小的细胞体和大量的长的树突 （4000） 。 亚群 依据 DC 起源、定位和功能的不同将其分群。人类有两个主要的 DC 亚群髓样 DC 和淋巴样 DC（图 62 和 64） 。髓源 DC 包括朗格罕氏细胞（上皮 DCs）和其他组织中的树突状细胞，都是 由血单核细胞转变而来。血液和淋巴器官中的是淋巴样 DCs。 图 64 树突状细胞起源于两种不同的祖细胞，且其特性取决于在体内分布的位置。两个主要的 功能亚群是 DC1 和 DC2 细胞。 （骨髓干细胞、淋巴样祖细胞、髓样祖细胞、细胞质细胞、DC2、单 核细胞、DC1、小肠内 DC、朗格罕氏细胞） 。 鼠类至少有三个 DC 亚群：髓样 DCs、淋巴样 DCs 和朗格罕氏细胞。髓样 DCs、中性粒细胞和 单核细胞起源于同一祖细胞，而淋巴样 DCs 是由淋巴样干细胞分化而来。两个不同种类的细胞亚群 有不同的细胞表面标志、分泌不同的细胞因子和行使不同的功能。 朗格罕氏细胞是上皮内的特异性树突状细胞，捕获、加工渗入皮肤的抗原（图 65） ，包括毒性 常春藤树脂或由静脉注入的抗原如蚊子的唾液。朗格罕氏细胞影响皮肤免疫反应的发生，如迟发性超 敏反应和过敏接触性皮炎（第 29 章） 。朗格罕氏细胞含有特异性的颗粒称为 birbeck 颗粒。 图 65 位于狗上皮中层内的红染细胞是朗格罕氏细胞，波形蛋白强染。其树突延伸至上皮细胞 之间。 血单核细胞是组织巨噬细胞和髓样 DCs 的祖细胞。产生那种细胞类型取决于单核细胞成熟时所 遇到的细胞因子以及细胞间的相互作用。在分化后期之前，每一种细胞类型可转变为其他类型的细胞。 家畜的髓源（单核细胞）猪、牛、马、鸡和狗都有其特征性的树突状细胞，并具体描述了猪、牛、狗 和猫的朗格罕氏细胞。在鼠身上，只描述过淋巴样树突状细胞。 树突状细胞有不同的亚群，而最重要的分类则依据其成熟时的状态（图 66） 。不成熟的树突状 细胞是专职、高效的抗原捕获细胞。当成熟后，树突状细胞就改变其作用特性，成为高度专业的且高 效的抗原加工细胞。 图 66 当树突状细胞成熟后，其功能发生了改变。不成熟的 DC 是专职的抗原捕获细胞。成熟 的 DC 是抗原加工细胞。 （髓样树突状细胞前体、不成熟的树突状细胞、细菌产物、炎性介质、细胞 因子、淋巴器官、抗原提呈、高表达 MHC 分子、低 FcR、高 CD40/CD80/CD86/IL-12、成熟的 DC、 组织抗原吸收、加工、低 MHC、高 FcR、低 CD40/CD80/CD86/IL-12） 不成熟的 DC 许多新产生的 DC 从骨髓经血液进入淋巴，最终到达淋巴结或组织。在此的 DC 作为“前哨”细 胞，其作用就是捕获侵入机体的微生物。在其短暂的一生中，被认为是可任意使用的抗原捕获细胞。 倘若未遇到抗原，它们则会在几天内迅速死亡。如果遇到抗原，同时仅有组织损伤或发生炎症，这时 DC 就会很快被活化以及成熟。 组织受损或侵入微生物所产生的分子可活化树突状细胞。受损和炎症组织释放大量的可溶性的乙 酰肝素硫酸盐，其可结合 TLR4，并活化 DC。降解核酸所产生的尿酸，是一种潜在的 DC 活化剂。 体温升高同样可活化树突状细胞，比如发热时。不成熟的 DC 有炎性趋化因子的受体，因此其可游走 到发生炎症的区域。中性粒细胞源防御素同样可活化 DC。肥大细胞源囊（外来体）也是活化 DC 的 潜在刺激原。其他可活化 DC 的分子还包括炎性细胞因子如 TNF- 和 IL-1、微生物产物如脂多糖、 细菌 DNA 和双链 RNA 病毒。 在周围组织当中，不成熟 DC 的功能是专性捕获抗原。这些 DC 通过吞噬作用、胞饮作用（吸收 液滴细胞饮）以及与各种细胞表面受体相互作用来捕获抗原。其同样捕获体内凋亡的细胞。如果 DC 捕获细菌，则可杀死细胞内的细菌。 树突状细胞上有多种不同的表面受体，可帮助其执行功能。这些受体包括细胞因子受体如 IL-1R 和 TNFR、趋化因子受体、C型凝集素、Fc 受体（FcR 和 FcR） 、甘露醇受体（CD26） 、热休克蛋 白受体和 Toll 样受体（TLR2 和 TLR4）等。 成熟的树突状细胞 一旦接触到抗原，树突状细胞则迅速成熟，这种成熟提高其提呈抗原的能力。MHC 分子从细胞 内重新定位至细胞表面。DC 表达的协同刺激分子增加，细胞骨架重组，形状发生改变，分泌细胞因 子、趋化因子和蛋白酶。下调 Fc 受体和甘露醇受体的表达，内吞作用也随之降低。 捕获、加工抗原后，成熟的 DC 将抗原携带至可被抗原致敏性 T 细胞识别的位点。树突状细胞经 血或淋巴液迁移至淋巴结、脾等器官。淋巴结内成熟的 DC 释放趋化因子 CCL20，其可吸引活化的 DC 移至淋巴样器官。感染或受损的组织同样可提高抗原耐受性 DC 从组织迁移至淋巴结和脾。将在 淋巴腺中发现的刺激性 DC 称为隐藏细胞（veiled cell） 。当它们进入排出淋巴结，就会变为成熟 DC。 T 细胞会检查出现在淋巴器官的成熟 DC。若受体相符，这些 T 细胞将会结合 DC 表面的抗原。 DCT 细胞相互作用形成可见的丛（图 67） 。较多 T 细胞簇围绕 DC，合成细胞因子，最终发生免 疫反应。 通过分泌的趋化因子，成熟 DC 可吸引 T 细胞和 B 细胞。例如，从致敏的皮肤迁移来的朗格罕 氏细胞可分泌 CCL22。在抗原提呈 DC 周围，CCL22 可吸引 T 细胞聚集成束。当 DC 成熟， MHC 分子从细胞内重新分配至细胞表面，同时提高细胞表面协同刺激分子的表达。研究发现 DC 上的 MHC 分子和 MHC-多肽复合物的量远超过其他抗原加工细胞（B 细胞或巨噬细胞）100 倍，同时协同 刺激信号如 CD86（第 10 章）表达升高 100 倍。 成熟 DC 是唯一可引起初次 T 细胞免疫反应的细胞。一个原因是在到达细胞表面之前时的细胞内， DC 预装置一个完整的 T 细胞活化复合体（抗原承载的 MHC+活化分子如 CD80） ，因此只需要少量的 DC 就可引发机体产生强烈的免疫反应。确实，一个 DC 可激活多达 3000 个 T 细胞。 通过配体 DCSIGN、C型凝集素（其可结合表达在幼稚性 T 细胞上的 ICAM-3） ，成熟 DC 可 紧密结合 T 细胞。DCSIGN 不仅捕获抗原，而且介导 DC 与 T 细胞的瞬时结合，这使 DC 筛选成千 的 T 细胞，以便找到少许表达相符抗原受体的细胞。 图 67 当 DC 与 T 细胞相互作用识别后，会形成可见的细胞簇。在这些图中，DC 是蓝色的荧 光（抗 CD11c）表示，T 细胞用绿色的表示（抗 CD3） ，B 细胞用红染（抗 B220）的表示。结合滤泡 DC。A，T 细胞与 DC 相互作用；B，B 细胞结合 DC；C，B 细胞结合滤泡 DC；D，混合的 B、T 细 胞丛。一些 B 细胞黏附有 T 细胞。 诱导耐受 在稳定情况下，少量的不成熟 DC 会自发成熟并迁移至淋巴样组织，并且携带组织抗原。如果这 种“正常”抗原被 T 细胞识别，就会介导 T 细胞凋亡和死亡！结果对正常体内成分的加工导致 T 细 胞缺失，并形成免疫耐受。自发成熟的 DC 将特殊的信号传送给 T 细胞，或传递的信号不足以引起 的 T 细胞反应。 DC1 和 DC2 细胞 当微生物侵入机体时，机体必须产生针对微生物的最佳反应途径。基于侵入生物的性质，DC 决 定反应的类型。如前面所指出的，获得性免疫有两个主要分支，抗体介导的和细胞介导的免疫反应。 针对抗原反应的辅助性 T 细胞决定动物产生免疫反应的类型。辅助性 T 细胞分为两个亚群（图 68） 。 一个亚群称为 Th1 细胞，产生针对细胞内微生物的由细胞介导的免疫反应。另一亚群为 Th2 细胞， 产生针对细胞外微生物的由抗体介导的免疫反应。这就引起一个问题机体是如何选择 T 细胞群的？ 不同的 DC 亚群选择不同的 T 细胞群。 DC 刺激 T 细胞时，可提供三个信号。第一个信号是由抗原与 MHC 分子接触产生的。第二个信 号是由协同刺激分子如 CD40 和 CD80/CD86 提供的。第三个信号决定 Th 细胞极化的方向。第三个信 号可以由各种可溶的或膜结合分子包括 IL-12、IL-18、IFN-、表面受体 OX40-配体介导。在这种情 况下，第三个信号分子的表达是受活化的 DC 控制。 部分微生物分子提高树突状细胞的产生，促使其活化后分泌 IL-12。分泌 IL-12 的树突状细胞称 为 CD1 细胞，IL-12 有助于 Th1 细胞的活化。相反，其他的微生物分子诱导树突状细胞产生细胞因子 IL-1、IL-6 和 IL-4。这些细胞因子活化 Th2 细胞。产生 IL-4 的树突状细胞称为 DC2 细胞。 图 68 两种树突状细胞亚群作用不同的 T 细胞亚群。Th1 细胞提高细胞介导的免疫，而 Th2 细 胞提高抗体的形成。使用那种辅助性细胞群取决于所应用的树突状细胞亚群。DC 起源不同，分泌不 同的协同刺激性细胞因子。 （单核细胞前体、不免疫、成熟 DC1、抗原提呈、IL-12、Th1、淋巴样细 胞前体 DC2、IL-1/IL-4、Th2） 侵入微生物的分子如 CpG DNA、脂多糖、双链病毒 RNA 和 B 百日咳毒素提高 DC1 细胞的发育。 炎性介导因子如 IL-10、TGF-、PGE2、组胺、蠕虫 scbistosoma mansoni 的抽提物或霍乱弧菌毒素提 高 DC2 反应。在组织释放的极化性分子作用下，不同抗原或病原生物决定那种类型的树突状细胞的 发育。 巨噬细胞亦有一相似的分类方法。M1 细胞和 M2 细胞的代谢途径不同。例如，M1 细胞活化产 生 NO；而 M2 细胞不产生 NO，其利用精氨酸酶产生鸟氨酸（见图 41） 。NO 抑制细胞复制，鸟氨 酸的作用相反，据此推断其对辅助性 T 细胞发挥不同的作用。 活化不同 DC 亚群的原因是其表面存在有不同的 Toll 样受体（TLRs） （第 2 章） 。TLR4 表达在髓 样 DC 上，而 TLR9 却是表达在淋巴样 DC 上。TLR4DC 对脂多糖反应，而 TLR9+DC 对 CpG DNA 反应。TLR4 或 TLR9 诱导 IL-12 的产生和协同刺激分子如 CD40 的表达。不同的 TLRs 使用不同的信 号传导途径。例如，TLR3 使用与 TLR4 不同的信号途径。这种差别是由于使用不同的信号传导途径。 DC 可提高 Th1 或 Th2 型反应，这取决于抗原量和抗原类型，同样依赖于当遇到抗原时 DC 所处 的环境。例如，小肠或呼吸道中的 DCs 分泌 IL-4，提高 Th2 反应。在这些情况下，可能小肠微环境 提供一个 Th2 极化信号。 其他树突状细胞群 胸腺树突状细胞 胸腺中的特定树突状细胞群可识别和杀死自身反应性 T 细胞，未成熟 T 细胞不产生反应（第 18 章） 。部分这些细胞表达 CD95L（CD178） ，因此可刺激 T 细胞发生凋亡。在 IL-3 作用下， 淋巴样细 胞前体分化为 DC，但其并没有淋巴样细胞的标志。这些胸腺 DC 的寿命较短。 滤泡树突状细胞 在淋巴组织 B 细胞区域的淋巴样滤泡中发现滤泡树突状细胞，是一种专职 DC 群，刺激 B 细胞。 滤泡 DC 以两种不同的方式提呈抗原。在未免疫动物（以前从未碰到过此抗原的动物）身上，提 呈抗原是一个被动的过程。这些 DC 只是简单的为提呈抗原提供一个表面。而接触过此抗原的动物产 生抗体，抗原抗体结合形成抗原抗体复合物（所谓的免疫复合物） 。滤泡 DC 将这些免疫复合物吸附 于其表面，随后将其加工成珠状结构。B 细胞结合吸收这些外来体（细胞片段） 。这些 B 细胞消化抗 原，然后经加工再提呈给抗原致敏性 T 细胞。滤泡 DC 表面的抗原可持续多达三个月。 产生干扰素的 DC 很长一段时间，人们认为 IFN-1 型干扰素（IFN- 和 IFN-）是由血液中的白细胞产生。但是直 至最近才证明，这些细胞因子是来源于树突状细胞。血中树突状细胞的数量较少，但可产生大量的细 胞因子。感染期间，树突状细胞数量剧增。树突状细胞可作为一种预示病毒感染的早期警报系统。 家畜 DC 猪 猪骨髓细胞培养在含有 GM-CSF 和 TNF- 的培养基中，可刺激骨髓源 DC 的产生；将骨髓细胞 培养在含有 GM-CSF 和 IL-4 的培养基中，可产生单核细胞源 DC。这两种类型的 DC 是 SWC3+、CD1+、CD80/CD86+、CD14和 CD16+。 狗 接触 GM-CSF 和 TNF- 的狗骨髓细胞可发育为 DC。狗有的两大主要 DC 细胞群。其中一个是 MHC+、CD34+、CD14-；其他的是 MHC+、CD34+、CD14+。 猫 猫朗格罕氏细胞是 CD18+、MHC+、CD1a、CD4+，是含有 birbeck 颗粒的细胞。血单核源 的 DC 是 CD1+、CD14+、MHC+和 MHC+。 牛 牛 DC 不仅表达正常的协同刺激分子 CD80、CD86、CD40（图 69） ，而且还有其他仅表达于牛 身上的分子。这些分子包括 CD47 的配体 MyD-1（CD172a） ，可结合 T 细胞，并通过 DC 放大细胞内 信号。牛另一亚群的 DC 上发现有 CD26，同样也是淋巴细胞的协同刺激分子。牛传入淋巴有两种主 要的 DC 亚群，刺激 CD4、CD8 细胞的能力不同。一个亚群合成 IL-12 较多，而另一亚群产生 IL-1 和 IL-10 较多；其可能分别代表 DC1、DC2 细胞亚群。 图 69 牛传入淋巴内 DC 的穿透电子显微镜观察。由针对牛 CD1b 的特异性单克隆抗体染色。 （抗体交联了胶体金颗粒，细胞周围可见小的、电子致密点。 ） 羊 绵羊 DC 是由外围血单核细胞产生，是 MHC+、CD11+和 CD14。羊 DC 表现有高水平的细 胞内吞作用，并向 CD4+T 细胞提呈抗原。 马 马血中的 DC 是 MHC+、CD11+、EqWC1+和 EqWC2+，其不表达任何像 T 细胞或 B 细胞的表 面标志，但表达与巨噬细胞表面相同的抗原。马的朗格罕氏细胞也已有详细描述。 其他抗原加工细胞 幼稚性 T 细胞可结合 DC，在抗原的刺激下分裂。一旦 T 细胞活化，其就获得对由巨噬细胞或 B 细胞提呈抗原的反应能力。因此幼稚性 T 细胞首先只对 DC 产生反应。一旦 T 细胞活化，其才对巨噬 细胞和 B 细胞才反应。应用何种类型的抗原加工细胞依赖于机体是否以前接触过抗原。 巨噬细胞 巨噬细胞对抗原进行加工不是很有效，因为经溶菌酶和氧化剂作用后，大多抗原已被破坏。巨噬 细胞和 B 细胞可被认为是其他功能优先的细胞（称其为半职抗原加工细胞） 。巨噬细胞是最易接近和 最好理解的抗原加工细胞。已在第四章详细解绍了巨噬细胞的特性。一旦抗原被巨噬细胞捕获，细胞 会部分加工抗原，并将其提呈给致敏性 T 细胞。 B 细胞 B 细胞也是抗原加工细胞，并且具有可结合整个抗原分子的受体。B 细胞首先消化加工与 MHC 分子相关的抗原，然后将其提呈给致敏性 T 细胞。B 细胞在初次免疫反应中发挥的作用较小；当 B 细胞数量增加时，其在二次免疫反应中起到非常重要的作用。 其他细胞 一般认为，只有“专职”抗原加工细胞才有能刺激 T 细胞发生反应，只有这些专职细胞可在其表 面结合抗原片段，并且提供正确的协同刺激信号。但 T 细胞还可被各种 “非专职”类型细胞激活。 这些细胞包括中性粒细胞、嗜酸性红细胞、T 细胞、内皮细胞、纤维原细胞、自然杀伤性细胞、平滑 肌细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞、一些上皮细胞如胸腺上皮细胞和角膜细胞。这些细胞的作用依 赖于其所处的环境。当纤维原细胞定位在淋巴器官时，则成为非常有效的抗原加工细胞。在富含细胞 因子的环境中，推测协同刺激由其他临近细胞提供。血管内皮细胞可吸收抗原，合成 IL-1，在 IFN- 作用下，表达 MHC分子。皮肤角化细胞可分泌类似于 IL-1 的细胞因子、表达 MHC分子，提呈 抗原给 T 细胞。猪的一种循环性 / T 细胞亚群可作为专职抗原加工细胞，其直接识别抗原，并经 MHC 将抗原提呈给辅助性 T 细胞。 外源性抗原的加工 MHC分子提呈外源性抗原。众多细胞可吞噬外源性颗粒，但只有那些表达 MHC分子的细胞 以这种方式加工抗原，才能刺激机体产生免疫反应。最有效的抗原加工细胞是成熟的 MHC树突 状细胞。树突状细胞溶菌酶限制蛋白水解酶的活性，不会很快降解内化的抗原。抗原可在 DC 中存留 较长的时间。MHC分子可结合这些消化的分子片段，并将其提呈给 T 细胞（图 610） 。辅助性 T 细胞可识别外源性抗原，并且只对结合了 MHC分子的抗原反应。如果一个抗原提呈给 T 细胞时并 未结合 MHC分子，那么 T 细胞则可能消失或死亡，也可能产生耐受性（第 18 章） 。 图 610 巨噬细胞加工外源性抗原。这包括蛋白水解酶的消化、联结 MHC分子并提呈给辅助 性 T 细胞。 （抗原、抗原分解、抗原提呈至细胞表面、结合 MHC分子） 抗原加工过程分为以下几个步骤。首先，必须吞噬抗原并进入吞噬小体。随后吞噬小体融合含有 蛋白酶（溶酶体）的颗粒。摄取的多肽被这些蛋白酶分解成各种不同的长度。含有这些多肽片段的内 涵体与其他携带有新合成的 MHC分子的内涵体融合。 MHC链穿越定位至内质网，与稳定链（Ii）或 链的多肽组装成大的复合体。复合体进入细胞 内吞室后，稳定链分子被蛋白酶消化，保留与 MHC 分子相关的小的多肽相关 Ii 肽（CLIP） 。 CLIP 链占据 MHC 分子的抗原结合位点。抗原肽随后与 CLIP 交换。CLIP 链的存在阻碍了 MHC分 子被转运到细胞表面。大多的穿膜蛋白在组装后迅速表达在细胞表面，而 MHC分子可在细胞内保 存几小时。CLIP 重新将 MHC 分子定向到内涵体，在此其可与抗原片段相互作用。 抗原片段和 MHC 分子结合，小囊中的复合物就移向细胞表面。MHC 抗原结合位点可结合 1224 个氨基酸长度的多肽，可延伸至结合位点外，多肽的支链结合抗原槽的侧壁。一旦到达细胞 表面，其与细胞膜融合， MHC多肽复合体提呈到细胞表面。 据估计，抗原加工细胞可向 T 细胞提呈 2105 个携带抗原的 MHC分子。如果提供协同刺激信 号，T 细胞可在 200300 个多肽MHC 复合体刺激下活化；因此一个抗原提呈细胞可能同时提呈多 种不同的抗原。 为了达到最大的免疫反应，辅助性 T 细胞必须受到刺激，MHC类分子决定是否产生针对任何 抗原的免疫反应。MHC类分子特异性结合一些但不是所有的抗原加工过程产生的多肽，因此其作 用是选择适合提呈给 T 细胞的抗原决定簇。 （在第 17 章进一步阐述 MHC 分子。 ） 内源性抗原的加工 像前面所指出的，一些激发产生免疫反应的抗原是源自机体自身细胞。将这些抗原称为内源性抗 原；比如新的由病毒感染细胞产生的蛋白。相对于外源性抗原而言，以一种不同的方式处理这些蛋白： 被蛋白酶分割成小的片段，结合 MHCa 类分子，然后输送到细胞表面。结合 MHCa 类分子的多 肽被细胞毒性 T 细胞识别，而不是辅助性 T 细胞。细胞毒性 T 细胞通过破坏病毒感染的细胞而对抗 原产生反应。主要的区别是提呈抗原给 T 细胞的 MHC 分子不同。 T 细胞介导的免疫反应的一个功能是鉴别和摧毁产生异常或外源性蛋白的细胞。病毒感染的细胞 即属于这种细胞。病毒接管细胞合成蛋白的机制，并产生新的病毒蛋白（图 611） 。为了控制感染， 细胞毒性 T 细胞必须对表达在感染细胞表面的病毒蛋白反应。细胞毒性 T 细胞只会对加工并结合 MHCa 类分子的蛋白反应。细胞毒性 T 细胞识别蛋白MHCa 复合体。试验证明，细胞毒性 T 细 胞只摧毁结合多肽的 MHCa 分子的病毒感染细胞（第 10 章） 。因此这些细胞具有 MHC 限制性。 MHCa 链以这种折叠方式在最外面形成大的抗原结合位点（见图 75 和 76） 。这种结合位 点不同于 MHC类分子，其两端相接近形成深的抗原槽，因此结合的多肽不能延伸到位点两端。由 于结合位点两端非常接近，因此 MHCa 分子只可结合含有 9 个氨基酸的多肽，因此这些多肽中间 必须膨胀。总的来说，MHC类分子与 MHC类分子的抗原结合位点功能相似。 图 611 内源性抗原的加工过程。新合成的蛋白结合 MHC类分子，并被携带到细胞表面，由 细胞毒性 T 细胞识别。 （病毒、病毒肽、泛素、蛋白酶体、转运蛋白、抗原肽结合 MHCa 分子） 内源性多肽的加工与 MHC类分子相关的抗原明显不同。活细胞可持续地降解和回收蛋白。异 常蛋白被清除，有规则的多肽不会累积，得到的氨基酸有其他用途。第一步，蛋白分子连接泛素，泛 素是真核细胞中发现的小的稳定蛋白（图 612） 。经常四个泛素分子形成的链加入一个绳上的靶蛋 白样玻璃珠。标记的泛素化蛋白被破坏。泛素链随后被大的酶复合体（蛋白酶体）识别。蛋白酶体是 管状结构，由一个内在的圆筒和两个外环组成。泛素化的蛋白结合到外环。这使蛋白无法折叠，释放 泛素，多肽链进入圆筒，将其分解成 815 个氨基酸长度的片段（像一个肉磨工） 。蛋白酶体活性由 细胞因子如 IFN- 调控。 大多这些多肽片段重新回收形成新的蛋白。逃逸 1 百万分之一的分子，通过黏除到转运蛋白的多