第八章 固有免疫细胞 1

第八章第八章 固有免疫细胞固有免疫细胞 免疫应答（immune response）分为固有免疫和适应性免疫应答。 固有免疫指机体在种系发育和进化过程中形成的与生具有的天然防御功能-非特异性免疫。 固有免疫特点： 先天具有，并可稳定遗传给后代 无特异性 无记忆性，只是反应快，强度也弱 相对稳定，同一物种内个体差异小 参与的免疫细胞较多 是一切免疫应答的基础 固有免疫细胞指除 T 细胞与 B 细胞外所有参与固有免疫的细胞。 1. 固有免疫应答 即刻发生应答，没有潜伏期，识别和排除所有类型的抗原。 （1）主要参与细胞：吞噬细胞、NK 细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞以及其它细胞 （NKT、T 细胞和 B1 细胞？） 。 （2）主要参与分子：补体、溶菌酶（lysozyme）和急性期蛋白（acute-phase proteins;APP）等。 2. 适应性免疫应答 大约有 7-10 天的潜伏期，识别和排除 TD-Ag。 （1）主要参与细胞：T 细胞、B 细胞和抗原提呈细胞 （2）主要参与分子： 抗体 第一节 单核/巨噬细胞 一、吞噬细胞分类 （一）大吞噬细胞： 即单核吞噬细胞系统（mononuclear phagocyte system, MPS） ，包括血液中的单核细胞（monocyte）和由其衍生的各种组织器官中的巨噬细胞 （macrophage, M） 。 （二）小吞噬细胞： 指血液中的中性粒细胞（neutrophil） 。 二、单核-巨噬细胞系统 （一）模式识别受体 1. 简介 1989 年，美国免疫学家 Janeway 提出模式识别理论，认为某些病原体或其 产物共有在进化上高度保守的特定分子结构，这种高度保守的分子结构称为病原相关分子 模式（pathogen-associated molecular pattern, PAMP） 。PAMP 能被固有免疫细胞表面的相应 受体，即模式识别受体（pattern recognition receptor, PRR）所识别，以保证免疫识别作用的 相对特异性。 2. PRRs 分类 PRRs 可分为 Toll 样受体（TLRs） ；清道夫受体（SRs）和甘露醇受体 （MR） 。 （1） TLRs 1） TLRs 基本结构：人类 Toll 样受体家族成员现已确认的有 10 个 。TLRs 分子均为 I 型跨膜蛋白，由胞外区、跨膜区和胞内区三部分组成。 1） 胞外区：由富含亮氨酸的重复序列区 (Leucine-rich repeats, LRRs) 组成。 2） 胞内区：与 IL-1 受体（IL-1R）胞内段有很高的同源性，称为 TIR 结构域 （Toll/IL-1 receptor homologous region, TIR）TIR 是一保守结构，其中包括 3 个保守盒 （conserved boxes） 。 TLRs 基本结构 TLRs 的定位 （2）清道夫受体：清道夫受体（scavenger receptor, SR）表达于巨噬细胞表面的清道夫受 体，可识别 G-菌脂多糖、G+菌磷壁酸、乙酰化低密度脂蛋白和细胞膜内侧面翻转到胞膜 外侧面的磷脂酰丝氨酸等，参与对某些病原体及丧失唾液酸的陈旧红细胞和某些凋亡细胞 的清除。 （3）甘露糖受体：甘露糖受体（MR）甘露糖受体有 C 型凝集素结构域，借此能与广泛表 达于病原体细胞壁糖蛋白和糖脂分子末端的甘露糖和岩藻糖残基（即相应配体）结合，产 生吞噬作用。 主要模式识别受体 PRRs配 体主要表达细胞 细 胞 定 位 TLR1Triacyl lipopeptides多种细胞细胞表面 TLR2 PGN ,LTA,Lipoprotein, lipopeptideLipoarabinomannan Zymosan, HSP70 外周血淋巴细胞 树突状细胞 单核吞噬细胞 细胞表面 TLR3dsRNA, Poly I:C 树突状细胞 NK 细胞 细胞内 TLR4LPS, HSP60 单核吞噬细胞 树突状细胞 细胞表面 TLR5Flagellin 单核细胞 未成熟树突状细胞、 NK 细胞、T 细胞 表皮细胞 细胞表面 PRRs配 体主要表达细胞 细 胞 定 位 TLR6LTA, Lipopeptide, Zymosan B 细胞（高水平） 、 NK 和 单核细胞（低水平） 细胞表面 TLR7ssRNA, imidazoquinoline 类浆细胞样前 DC 细胞 B 细胞 细胞内 TLR8ssRNA, imidazoquinoline单核、NK 和 T 细胞细胞内 TLR9CpG-DNA NK 和 B 细胞 巨噬细胞 外周血淋巴细胞 小胶质细胞 细胞内 TLR10未知 类浆细胞样前 DC 细胞（低水平） 、 B 细胞 未知 PRRs配 体主要表达细胞 细 胞 定 位 MR 细胞壁糖蛋白, 糖脂分子末 端的甘露糖和岩藻糖残基 巨噬细胞、 未成熟树突状细胞 细胞表面 SR G-菌脂多糖、G+菌磷壁酸、 乙酰化低密度脂蛋白和细胞 膜内侧面翻转到胞膜外侧面 的磷脂酰丝氨酸 巨噬细胞 细胞表面 （二）调理素受体 主要包括 IgG Fc 受体（FcR）和补体受体（CR1） 。 1IgG Fc 受体介导的调理作用 特异性 IgG 抗体可与相应病原体结合成复合物，抗体 的 Fc 段可与巨噬细胞表面的高亲和力 Fc 受体（FcRI）结合，从而增强巨噬细胞对病 原体的吞噬作用，此效应即 IgG 介导的调理作用。 2补体受体介导的调理作用 补体激活可产生某些活性片段（如 C3b 或 C4b） ，它 们可与病原体结合，并通过与巨噬细胞表面相应补体受体（CR1）结合，促进巨噬细胞对 病原体的吞噬作用，此效应即补体受体介导的调理作用。 （三）其它受体 1. 7-螺旋垮膜受体 7-螺旋垮膜受体（ Seven -helical transmembrane receptors ）可与甲酸基蛋氨酰（Formylmethionyl） 、趋化因子和类脂结合，改变细胞支架，促进细 胞移行趋化。 2. CD14 亦称脂多糖结合蛋白（LPS binding protein，LBP） ，当与 LPS-蛋白结合后， 产生细胞因子，启动反应性氧中间产物，增强杀菌功能。 （四）1.单核巨噬细胞的基本特性 ： Mo:是巨噬细胞的前体，来源于骨髓。 M:巨噬细胞：巨噬细胞是固有免疫应答反应晚期(感染 12d 时)的主要效应细胞。 单核巨噬细胞表面分子 MHC-类分子、FcR、CR1、IL-1R 和 IFN-R 及其它分子。 可以介导调理作用、ADCC 作用,是清除病原微生物的重要效应细胞。 2.单核巨噬细胞的识别成分 巨噬细胞（M）分定居和游走两类，定居 M 的主要作用是清除衰老损伤、凋亡细胞、免 疫复合物及抗原性异物，游走 M 除清除作用外，还具有抗原提呈作用 3.巨噬细胞生物学功能 1）吞噬和杀伤病原微生物及自身衰老、凋亡细胞 2）加工和提呈抗原 M 将 Ag 加工处理为 Ag 肽-MHC 分子复合物，供 T 细胞 TCR 识别，产生 T 细胞 活化的第一信号； M 与 T 细胞表面的共刺激分子结合相互作用，为 T 细胞活化提供第二信号，启动 特异性免疫应答。 病原体等抗原性异物被 M 吞噬消化后，其降解产物排出胞外，直接激活 B 细胞， 启动体液免疫应答。 3）诱导炎症反应 分泌 IL-1、6、8、12，TNF- 等炎性因子 释放前列腺素 E、白三烯 B4、血小板活化因子等炎性介质 主要参与局部炎症反应引起发热和急性反应期 严重感染时释放大量活性物质，引发感染性休克、弥漫性血管内凝血而导致死亡。 4）调节免疫应答 IL-1；TNF- ；IL-6；IL-12 及 IL-18；IL-10 4.单核巨噬细胞的杀伤机制 1）巨噬细胞的氧依赖性杀菌系统 反应性氧中间物（ROIs，reactive oxygen intermediates）系统:O2- OH- H2O2 1O2 反应性氮中间物（RNIs， reactive nitric oxide intermediates）作用系统: NO 2）吞噬细胞氧非依赖杀菌系统 指不需氧分子参与的杀菌系统。主要包括： 酸性 pH：乳酸累积使 pH 降至 3.54.0。 溶菌酶：在酸性条件下，溶酶体内的溶菌酶能使革兰阳性菌的胞壁糖破坏而产生 杀菌作用。 第二节 DC 及其他抗原提呈细胞 1.树突状细胞（dendritic cell, DC）树突状细胞(dendritic cell，DC)是由美国学者 Steinman 于 1973 年发现的，因其成熟时伸出许多树突样或伪足样突起而得名。广泛分布于除脑以外 的全身各脏器，数量较少，虽无特异性表面分子标志，但有数种相对特异性标志已得到人 们的公认和应用。 2.来源于骨髓,分布广泛。未成熟的 DC 摄取抗原后向局部淋巴器官移行，分化为成熟的 DC，失去抗原摄取能力，但具有很强的抗原递呈能力。能激活未致敏 T 淋巴细胞的 APC 具有多种生物学功能 DC 属专职抗原提呈细胞（antigen-presenting cell, APC） ，其表面表达的 FcRII、补体受体、 TLR 和 MR 等膜受体能介导 DC 对各种抗原物质的摄取。DC 摄取抗原后，进行加工处理， 通过抗原提呈直接或间接地实现对 T、B 细胞的激活效应。 树突状细胞是抗原提呈能力最强的 APC 树突状细胞特点：能有效活化初始 T 细胞能高水平表达 MHC-II 类分子；可 表达参与抗原摄取和转运的特殊膜受体；能有效摄取和处理抗原，然后迁移至 T 细胞区；抗原提呈效率高 3.树突状细胞分类： 来源于髓样干细胞（GM-CSF）-髓样 DC 即 DC1 来源于淋巴样细胞-淋巴样 DC 或浆细胞样 DC,即 DC2 表达丰富的抗原递呈分子，共刺激分子等 朗格汉斯细胞（Langerhans cell，LC） ：LC 位于表皮和胃肠上皮，是重要的 APC。 LC 具有较强的吞噬能力和抗原提呈能力 DC 的分布与分类 滤泡树突状细胞（FDC）外周免疫器官淋巴滤泡区 并指树突状细胞（IDC）淋巴组织胸腺依赖区区 朗格汉斯细胞（LC）表皮和胃肠上皮组织 间质树突状细胞心、肺、肝、肾等实质性器官结缔组织 循环树突状细胞外周血 DC 和隐蔽细胞（淋巴液中) 4、DC 的生物学功能 1.抗原提呈 DC 是一大类重要的专职 APC，虽在体内的数量较少，但其抗原提呈能力远强于 M，B 细 胞等其他 APC。DC 作为专职 APC 具有下列特点： 高水平表达 MHC-II 类分子； 表达参与抗原摄取和转运的特殊膜受体； 有效摄取和处理抗原，然后迁移至 T 细胞区； 活化未致敏（naive）T 细胞； 抗原提呈效率高，少数 DC 可以激活 T 细胞 2. 参与 T 细胞发育、分化和激活 DC 作为重要的胸腺间质细胞，对 T 细胞在胸腺中的选择过程起着重要作用。DC 表面高表 达 MHC-II 类分子，双阳性胸腺细胞在 TCR 重排后识别 DC 表面的自身 MHC 分子，通过 阳性选择而存活；在阴性选择中，T 细胞识别 DC 表面的自身肽:MHC 复合物，经过阴性 选择，通过凋亡机制而被淘汰。 3. 参与 B 细胞发育、分化及激活 处于外周淋巴器官 B 细胞依赖区的 FDC 可参与 B 细胞的发育、分化、激活以及记忆 B 细 胞的形成和维持，其主要作用为： 促进生发中心对抗原发生特异性反应； 与 B 细胞膜表面高亲和力 Ig 表达和