纤连蛋白的研究进展

纤连蛋白的研究进展纤连蛋白的研究进展 来源：INTERNET 作者：范哲 李丹 费青等 2005-7-25 摘要: 纤连蛋白（Fibronectin FN）为异二聚体糖蛋白，属骨细胞外基质非胶原蛋白成份，由血管内皮细 胞、血管平滑肌细胞和肝脏产生的一种多功能蛋白质，广泛分布于血浆、多种细胞表面及细胞基质中，有 3 个亚型:细胞 FN、血浆 FN 及胎儿 FN（FFN）。研究证实，处于增殖状态的（合成型，去分化型）血管 平滑肌细胞（VSMC）可合成分泌 FN 纤连蛋白（Fibronectin FN）异二聚体糖蛋白，属骨细胞外基质非胶原蛋白成份，由血管内皮细胞 、血管平滑肌细胞和肝脏产生的功能蛋白质，广泛分布于血浆、多种细胞表面及细胞基质中，有 3亚型:细胞 FN、血浆 FN 及胎儿 FN（FFN）研究证实，处于增殖状态的（合成型，去分化型）血 管平滑肌细胞（VSMC）可合成分泌 FN 1 。合成型 VSMC 合成并分泌的 FN，其分子结构中含有 RGD（Arg-Gly-Asp）三肽序列，在介导细胞粘附、迁移方面与骨桥蛋白两者具有相似的作用 2 。F N 的合成和降解由转化生长因子 （TGF）调节 3 。FN 是既有抗感染功能又有维持血管通透性作 用，它能调节单核-巨噬细胞系统的作用，在清除细菌性颗粒、激活凝血因子、纤维蛋白、微粒体、胶原 碎屑及免疫复合物等方面起非特异调理作用。有报道，感染越严重，FN 在血浆中含量越降低 4 。 1 FN 与骨与骨 FN 可与胶原结合调节细胞粘附，同时促进成骨细胞系细胞增殖分化并使成熟成骨细胞存活时间延长 。FN 还可以与羟基灰石结合调节钙代谢及细胞粘附，对矿化过程起调节作用。FN 在成骨细胞分化时及 以后持续表达。实验证实，FN 对磷酸钙陶瓷的表面修饰能明显提高鼠成骨细胞的贴附率，有利于成骨 细胞的生长及成骨表型5 。FN 基因突变或 FN 水平降低可诱导成骨细胞调亡，抑制成骨细胞体细 胞向成骨细胞分化，但不影响成骨细胞前体的存活。 2 FN 与与肿瘤肿瘤 有研究显示，FN 的表达阳性与肿瘤类型无关。对评估肿瘤组织的分化程度具有参考价值，对肿瘤的侵 袭和复发有密切关系，FN 的缺失均可作为肿瘤组织分化程度低、侵袭性强、易于复发的判断指标，对临 床发现早期肿瘤浸润、指导治疗及推测预后具有重要价值 6 。FN 阳性表达减低或缺失可作为判定 上皮性卵巢癌预后指标之一，上皮性卵巢癌基底膜（BM）中 FN 阳性表达及分布反映 BM 损伤程度，与 病理分级、临床分期及预后转移密切相关，是预后较好的标志，其丧失可作为肿瘤恶性度高、高转移力、 预后差的指标之一 7 。 3 FN 与血管损伤与血管损伤 研究发现，FN 的含量在糖尿病患者的主动脉中层明显高于非糖尿病患者，将 FN 接种于平滑肌细胞（ SMC）的表面可观察到 SMC 很快失去“收缩表型”而表现为“合成表型”，且伴有血小板衍化生长因子（PD GF）受体的表达。提示 FN 是介导 SMC 由“收缩表型”向“合成表型”转变的主要调节因子之一。FN 是细胞 外基质（ECM）的主要成分，在组织分化及损伤后的修复过程中起重要作用 8 。郑丽丽等发现，糖 尿病模型鼠 VSMCs FN mRNA 及蛋白表达水平均明显上调，提示:糖尿病患者经皮腔内冠状动脉成形术 （PTCA）后再狭窄高发病率的原因与高血糖和血管损伤的复合作用下 FN mRNA 及蛋白水平高表达有关 。有研究已证实在血管损伤鼠的血管平滑肌内 TGF- 受体 mRNA 和蛋白高表达的同时，FN mRNA 和蛋 白表达也增高 9 。 4 FN 与粘附作用与粘附作用 FN 是细胞外基质的重要成分，同时它还是 CD44 和整合素家族某些成员的配体之一。FN 是整合素 5 1 在人体的特异配体 10 。FN 可显著诱导 VSMC 迁移，两者的作用具有时间依赖性和剂量依 赖性。与生长因子（如 bFGF）不同，FN 促细胞增殖的活性较弱。FN 和 OPN 与 VSMC 的相互作用主要 是由 v 3 整合素所介导，后者习惯上称为 3 整合素，该整合素在介导 VSMC 粘附和迁移方面具有 重要作用 11 。有研究显示，FN 可诱导 3 整合素的表达， 3 整合素表达水平与 VSMC 迁移活 性相一致，尽管 FN 和 OPN 同属粘附分子，但从其对细胞迁移的影响来看，后者的作用大于前者，可 能与 OPN 明显上调 3 整合素表达有关，FN 不仅可上调与细胞迁移相关的信号子表达，同时又可降低 细胞增殖和迁移负性调节基因 Gax 的表达活性 12 。与 FN 结合的整合蛋白有 3 1 、 4 1 、 5 1 、 3 、 4 7 、 2 613 。FN 有连接细胞和型胶原的功能，可连接玻璃 体后皮质与内界膜之间的胶原纤维，而且 FN 还对玻璃体中的两种主要成分，透明质酸以及型胶原有高 的亲和力，因而 FN 在玻璃体后皮质与内界膜的粘连中有重要作用 14 。 5 胎儿胎儿 FN 胎儿 FN 是人体纤连蛋白的一个亚型，分子量 310000350000，主要分布于胎盘组织、恶性瘤组织 、胚胎组织。FFN 为来源于胎盘组织的 FN，在羊膜、胎盘组织以及绒毛膜蜕膜交界面均有分布，在羊水 中含量高且随孕周增加而下降。虽然其确切作用尚未完全阐明，但目前认为在整个妊娠期间 FFN 在介导 胎盘与子宫蜕膜的相互粘附中起重要作用，FFN 是一项独立于 Bishop 评分及超检测以外的生化指标，在 已达到预产期的妇女宫阴道分泌物中 FFN 含量是分娩启动的有效预测标，根据 FFN 的含量，可判断引产 难易程度，对过期妊娠，做到适时分娩，降低围产儿死亡率 15 。FFN 是由胎盘滋养层细胞合成的 一种糖蛋白，存在于绒毛膜-蜕膜界面之间，辅助胎盘粘附于子宫壁。正常妊娠中、晚期羊水和宫颈阴道 分泌物中仅含有少量的 FFN。当早产有宫缩时，绒毛膜-蜕膜界面连接断裂，FFN 渗入羊水和宫颈中，妊 娠晚期宫颈阴道分泌物中出现过量 FFN 是早产的标志 16 。关于早产前胎儿 FN 产生的调节机制尚 不清楚。胎儿 FN 的含量在有早产高危因素存在尤其出现子宫收缩时明显升高，是预测早产较可靠的标志 物 17 。Moore 等研究发现，在无产科并发症的孕妇，孕 20 周后直到临产前的宫颈或阴道分泌物中 几乎检测不到胎儿 FN 18 。在临产发动前，绒毛膜从子宫蜕膜剥离而使存在于基质蛋白中的 FFN 漏入宫颈，因此，检测宫颈阴道分泌物中 FFN 水平不仅可反映宫颈成熟度，而且可反映子宫下段的生理 变化过程 19 。胎儿 FFN 产生于绒毛滋养细胞，分布在羊水、胎盘组织及绒毛蜕膜交界面，整个妊 娠期间 FFN 在介导胎盘与子宫蜕膜的相互粘附和保护方面起着重要作用 20 。FFN 在正常孕早期由 于绒毛膜、羊膜和蜕膜与子宫壁层真蜕膜未融合有少量渗出，而分娩前 FFN 增高常因子宫收缩或机械性 创伤使绒毛膜与孕宫分离所致除此以外如果孕期能检测出 FFN，多提示子宫蜕膜与胎盘绒毛或胎膜的蜕 膜受到破坏，而造成这种破坏的主要原因是炎性物质破坏绒毛组织，其结果导致早产。FFN 的检测对诊 断早产和产前诊断绒毛膜羊膜炎提供了新的方法，为防治早产及维护围产期母儿健康提供了监测手段 2 1 。胎盘提取物中胞内型 2 型纤溶酶原激活抑制剂（PAI-2）可以结合 FN 并保持其抑制活性。有人认 为 FN 会稳定 PAI-2 的结构而保持活性，然而，重组表达的两种形式的 PAI-2 均不能与 FN 结合，这可能 是因为与 FN 的结合需要其他条件或需要全细胞提取物中某种辅因子的 存在 22 。 参考文献参考文献 1 韩梅，温进坤，李相印，等.不同时相血管平滑肌细胞受促分裂原刺激后基因表达谱及迁移活性的 比较.中国生物化学与分子生物学报，2000，16（6）:809-813. 2 Liaw L，Almeida M，Hart CE，et al.Osteopontin promotes vascular cell adhesion and sprea ding and ischemotactic for smooth muscle cell sinvitro.Circ Res，1994，74（2）:214-224. 3 Kanzaki T，Shinomiya M，Ueda S，et al.Enhance arterial intimal thickening after balloon ca theter injury in diabetic animals accompanied by PDEFreceptor over pression of aortic media.Eur J Clin Invest，1994，24（6）:3779. 4 沈建箴，吕连煌.血浆纤连蛋白水平在急性白血病中的变化.中华医院感染学杂志，2000;10（4）:279 -280. 5 陈希哲，杨连甲，杨维东.FN 对磷酸钙陶瓷表面修饰促进大鼠成骨细胞的贴附.牙体牙髓牙周病学杂 志，2001，11（3）163-165. 6 林红.眼睑恶性肿瘤组织中基底膜蛋白的分布和表达及临床意义.中华眼科杂志，2003，39（3）:16 7-171. 7 吕雯，隋丽华，于丽波.上皮性卵巢癌纤连蛋白的表达及意义.哈尔滨医科大学学报，2000，34（2）: 98-99. 8 Kanzaki T，Shiina AR，Saito Y，et al.transforming growth factor beta 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