结直肠癌临床实践指南

结直肠癌临床实践指南结直肠癌临床实践指南内科解读内科解读 2011-08-08 浏览次数 586 美国国立综合癌症网络（NCCN）肿瘤学临床实践指南是基于循证医学理念的临床 实践指引。每年都有新的研究结果与临床证据不断推出，从而影响了该指南的更新。今年， NCCN 发布了最新版结直肠癌（CRC）指南（以下简称指南），即结肠癌 V.3.2011 版与 直肠癌 V.4.2011 版，现就内科部分更新的相关内容进行初步解读。 解读 1：可切除结肠癌的辅助治疗选择 化疗 近 5 年来，可切除结肠癌辅助化疗领域的发展进入缓慢期，但针对其标准方案的 探索继续受到关注与期待。对于辅助化疗方案的选择，新版指南基于现有证据（表 1）规定：FOLFOX 方案奥沙利铂+5 氟尿嘧啶（5-FU）+亚叶酸钙（LV）为首选标准治疗方 案，列为 1 类证据；5-FU 推注+LV+奥沙利铂（FLOX 方案）列为 1 类证据；卡培他滨与奥沙 利铂联合（CapeOX 方案）列为 2A 类推荐；对不能使用奥沙利铂的患者，可选用单药卡培 他滨或 5-FU+LV。 指南仍不推荐将贝伐珠单抗（Bev）、西妥昔单抗、帕尼单抗与伊立替康用于除临床试 验外的非转移性结肠癌辅助治疗。 靶向治疗 探索 Bev、西妥昔单抗在晚期肠癌辅助化疗中作用的大型期临床研究已开 展，包括 NSABP C-08、AVANT 和 N0147 试验，但结果均不支持将靶向药物用于、期结 肠癌患者的术后辅助治疗（表 2）。 解读 2：结直肠癌治疗药物的个体化选择 CRC 的靶向治疗研究方兴未艾，生物标志物受到日益关注。随着新证据的出现，2011 年指南对于生物标志物的检测及其对治疗选择的影响作出了相应的新建议。 KRAS 突变 大量文献表明，KRAS 基因突变预示着西妥昔单抗及帕尼单抗治疗无效。目 前，不建议对 KRAS 第 12 或 13 密码子突变的转移性 CRC 应用表皮生长因子受体（EGFR）抑 制剂。最近，德鲁克（de Roock）的研究显示 KRAS 13 密码子突变也许不能绝对预测患者 对治疗无效；使用抗 EGFR 制剂治疗这类患者仍属研究范畴，不推荐用于常规临床实践。 BRAF 突变 专家组推荐，患者在确诊为期 KRAS 野生型 CRC 同时，应行 BRAF 基因型 测定（原发瘤或转移瘤），约 5%9%的肿瘤会出现 BRAF 基因特异性突变（V600E）。 De Roock 等的回顾性分析显示，在化疗耐药 CRC 患者中，原发肿瘤 BRAF 突变者治疗 客观有效率显著低于野生型患者（8.3%对 38.0%）。对 CRYSTAL 及 OPUS 两项研究作回顾性 分析发现，KRAS 与 BRAF 均为野生型患者的疗效最好；亚组分析提示，无论采用何种治疗， BRAF V600E 突变者的预后均很差，尽管如此，若在 FOLFOX 或 FOLFIRI 一线治疗中联合抗 EGFR 制剂，仍可能给其带来一些生存益处。最近公布的 PETACC-3 试验显示，对于低度微 卫星不稳定性（MSI-L）或微卫星稳定（MSS）的、期结肠癌患者，BRAF 突变是总生存 （OS）的预后预测因子。 鉴于上述研究结果，新版指南提出新共识：在一线治疗中，具有 BRAF V600E 突变者的 预后似乎更差；回顾性亚组分析提示，无论 V600E 突变状态如何，有效化疗联合抗 EGFR 单 抗一线治疗，仍可给患者带来潜在益处；对于一线治疗后进展者，若伴有 BRAF V600E 突变 则预后似乎更差，目前有限的资料提示，对于此类患者，抗 EGFR 单抗治疗无效。 错配修复缺陷 关于错配修复（MMR）缺陷预测化疗疗效的研究仍是关注热点。2008 年， 萨金特（Sargent）的荟萃分析显示，期 MSI-L 或 MSS 患 者 在 5-FU 辅助化疗后预后 改善，然而，期高度微卫星不稳定性 （MSI-H） 患者却不能从中显著获益，与行单纯手 术相比，5 年生存率反而更低。2009 年一项针对 PETACC-3 试验数据的回顾性研究显示， MSI、 MMR 对预后的预测价值远大于对 5-FU 辅助化疗疗效的预测价值， MSI-H 与期结肠 癌的良好预后显著相关。 总之，有关 MMR 状态的疗效预测价值仍存在很大争议。在 2011 版指南中，专家组 强烈建议在所有 50 岁以下结肠癌患者中开展 MMR 蛋白检测，因为该群体患遗传性非息肉性 结直肠癌（HNPCC）的可能性增加；若考虑以氟尿嘧啶类单药辅助化疗期结肠癌，则应考 虑行 MMR 检测，具有 MSI-H 的期患者可能预后较好，不能从 5-FU 辅助化疗中获益。 解读 3：早期直肠癌的综合治疗 早期直肠癌治疗既要考虑手术能达到的根治程度，又要考虑治疗带来的所谓的功能性 结果，包括保留正常排便功能和（或）肛门节制功能及泌尿生殖功能的可能性。 目前，对于高危期（淋巴结阴性，肿瘤穿透肠壁肌层）与期直肠癌患者，推荐进 行包括手术、放疗与化疗的序贯多学科综合治疗。 在 2011 版指南中，对于术前临床分期为 T3N0M0 或任何 T、N12M0 期的患者，术 前 5-FU 持续灌注和（或）放疗（RT）仍是推荐方案（对淋巴结阳性者为 1 级证据）。而对 于病理分期为 pT3N0M0 或 T13N12 期的术后患者，专家组新增推荐“三明治式”辅助治疗 方案，即“持续 5-FU/RT 或 5-FU（推注）+LV/RT 或卡培他滨/RT，然后再以 5-FULV 或 FOLFOX 或卡培他滨奥沙利铂治疗”；新增卡培他滨+奥沙利铂为辅助化疗方案；卡培他 滨/RT 从 2B 类推荐变为 2A 推荐；5-FULV 从 1 类推荐变为 2A 类推荐。 术前同步放化疗的优点包括局部放疗增敏、根除微小转移灶、增加病理完全缓解率与 保肛率等。很多临床试验评价了放化疗辅助手术治疗直肠癌的效果。一项研究显示，在 T34NXM0 期直肠癌患者中，术前单纯放疗组与 5-FU+LV 同步放化疗组的 OS 与保肛率无差 异，但术前同步放化疗组病理完全缓解（pCR）率显著较高（11.4%对 3.6%）、局部复发率 显著较低（8.1%对 16.5%），3、4 级毒副反应更常见（14.6%对 2.7%，P0.05）。 很多临床试验探讨了直肠癌放疗同步联合的化疗方案。INT0114 试验显示，对于中低 位、期直肠癌根治术后患者，5-FU+放疗、5-FU+LV+放疗、5-FU+左旋咪唑+放疗、5- FU+LV+左旋咪唑+放疗的局部控制率、患者 OS 与无病生存（DFS）无差异，但含 LV 的方案 胃肠道毒性更高。GI INT 0144 期临床试验显示， 对于直肠癌根治术后辅助同步放化疗， 无论是静脉持续灌注 5-FU 或 5-FU 推注+LV 治疗，患者的 OS、RFS 均无显著差异，但 5-FU 推注血液学毒性更大。 FOLFOX 或卡培他滨用于直肠癌辅助化疗的多数证据都来自结肠癌已知数据的外推，直 肠癌相关临床试验仍在进行中。 ECOG E3201 期临床试验探索了、期直肠癌术前或术后放化疗后，在 5-FU+LV 基 础上加用奥沙利铂（FOLFOX）或伊立替康（FOLFIRI）辅助化疗的疗效，早期报告显示 FOLFOX 是安全的，但其用于直肠癌辅助治疗的疗程长短仍未知。 小结 NCCN 临床实践指南以其严谨、权威的结论与及时更新的共识而成为肿瘤临床诊治的重 要参考。与 2010