糖尿病肾病的中西医结合诊治进展

糖尿病肾病的中西医结合诊治进展糖尿病肾病的中西医结合诊治进展 发表于 2007-6-29 20:48 | 糖尿病肾病(DN)是糖尿病(DM)最常见的慢性并发症之一，也是 DM 病人致残和减寿的主要原因之一。随着我国人民生活水 平的不断提高，DM 的患病人数日益增加。我国 DM 患病率在 20 世纪 80 年代约为 1%，90 年代升至 3.2%，2002 年已达 4.4%，预 计现有 DM 病人约 5500 万。临床上大约 30%-50%的 1 型糖尿病( T1DM)患者和 20%-40%的 2 型糖尿病(T2DM)患者伴有明显的 DN， 其中约 1/3 的患者将进一步发展为晚期 DN 和终末期肾功能衰竭(ESRF)。在美国，DN 占 ESRF 的首位，高达 36.39%，在我国占 15%。DN 不仅给患者造成巨大痛苦，而且也给家庭和社会带来了沉重的经济负担。随着经济条件和生活水平的提高，DM 的发病 率还有逐年升高的趋势。因此，糖尿病肾病正在成为 21 世纪内分泌代谢病和肾脏病领域共同面临的一个重要问题。 一、病因、发病机制与病理生理 一）现代医学的认识 糖尿病肾病的发生及发展是多因素综合作用的结果，其中糖代谢紊乱、肾脏血流动力学的改变、多种细胞因子以及遗传背 景均起非常重要的作用。 (一)糖代谢异常 尽管 1 型和 2 型糖尿病发病机制不同，但是它们都可以有持续高血糖，此为其基本生化特征。现有的临床资料证明，高血 糖在糖尿病肾病发生及发展中起作用。 1、多元醇代谢通路的激活：在糖尿病高糖条件下，细胞膜葡萄糖转运功能失调使细胞内葡萄糖水平升高，它可以激活多元 醇通路的关键酶醛糖还原酶(AR)。AR 活力升高，可导致葡萄糖大量转化为山梨醇。山梨醇是一种极性很强的化合物，不能自由 通过细胞膜，于是大量的山梨醇在细胞内积聚，造成细胞内高渗状态，使大量细胞外液渗入细胞内，引起水肿，最后导致细胞 结构破坏。 2、蛋白激酶 C：蛋白激酶 C(PKC)是细胞内一种重要的蛋白激酶，能被多种激素、生长因子、神经递质等激活。PKC 一经激 活便产生多种短期和长期的生物效应。短期效应包括激素神经递质及多种细胞因子的释放、离子通道的转运、营养物质的代谢、 细胞的兴奋收缩偶联以及免疫和炎症反应等，长期效应主要是参与基因调节的表达、蛋白质的合成及细胞的增殖与分化。在大 鼠的糖尿病肾病早期，PKC 抑制剂能使肾血流量和肾小球滤过率(GFR)得到改善。此外，PKC 能调节血小板的黏附、聚集与分泌 功能，刺激血管内皮细胞 von Willebrand 因子的生成，增加血浆中纤溶酶原活化物抑制剂的含量和活性，从而促进糖尿病血 管病变的高凝低纤溶高血黏度的形成。同时 PKC 的激活还可通过 PLA2 通路产生前列腺素，影响肾血流量，水、盐代谢。 3、糖基化终末产物：糖基化终末产物(AGE)可使肾小球肥大，基质增厚，肾小球硬化。此外，AGE 可通过灭活一氧化氮(NO)而 影响肾脏血流动力学。AGE 在肾组织中沉积的范围和强度与肾脏病变组织学改变之间存在着一定的联系。 4、葡萄糖转运蛋白：目前已知葡萄糖转运蛋白(GLUT)有 7 个同型异构体。葡萄糖转运蛋白 l(GLUTl)是肾小球系膜细胞上主要 的葡萄糖转运体，其功能不受胰岛素的调控，能主动运转葡萄糖进入细胞内，从而造成细胞损害。 5、胰岛素抵抗：胰岛素抵抗不仅是导致糖尿病的直接原因，而且是糖尿病心血管并发症形成的基础。糖尿病肾病是糖尿病的一 个常见并发症，胰岛素抵抗是否参与糖尿病肾病的形成，目前的研究不多。 肥胖相关性肾病是新近被人们认识的一类肾脏疾病，其临床表现为高血压、高血脂、蛋白尿。目前认为它是体内存在胰岛素抵 抗的直接后果。高胰岛素血症不仅加重肾小球的高滤过、高灌注状态，而且它可刺激多种细胞因子如 IGFl 和 IGF-2，进一步 加重肾小球肥大的产生；增加肾小管对钠的重吸收，导致水、钠潴留和高血压；增加肾小管对尿酸的重吸收，出现高尿酸血症； 刺激肝脏脂蛋白合成增加，出现高脂血症，导致肾小球系膜病变、肾小球足突细胞的损伤和局灶节段性肾小球硬化。此外，肥 胖患者体内瘦素水平增高，通过上调 TGF- 的表达，加速肾小球硬化的发生。 胰岛淀粉样变性是导致 细胞功能衰竭的一个重要因素。已证实淀粉样物的主要成分是胰淀素(amylin)。在胰岛素抵抗 细 胞分泌胰岛素增加的同时，伴有胰淀素的大量释放，出现高胰岛素血症和高胰淀素血症。胰淀素在肾小球和肾间质的沉积，成 为肾小球结节样病变及间质性损伤的病因之一。 (二)肾脏血流动力学改变 糖尿病可致肾脏血流动力学发生改变，使肾小球内出现高滤过，导致肾小球系膜细胞、内皮细胞、上皮细胞发生损伤。上皮细 胞的损伤使细胞基质合成增加，表现为系膜区增宽和肾小球基膜增厚。 (三)细胞因子的作用 细胞因子在糖尿病肾病发病中的作用涉及肾小球血流动力学改变、细胞外基质代谢、细胞增殖和细胞肥大，其主要的细胞因子 有 TGF 等。 (四)基因背景 基因背景在糖尿病肾病发病中起着非常重要的作用。在糖尿病患者中，糖尿病肾病的发生表现出家庭聚集现象。如有高血压家 族史的糖尿病患者易发生糖尿病肾病。此外，不同种族间糖尿病肾病的发生率也存在着差异。这些均表明，糖尿病肾病的发生 也与遗传因素有关。 二）中医学的认识 （一）历史沿革 内经记载“消瘅”之病机“气血逆留，宽皮充肌，血脉不行”所致。 古今录验“三渴而饮水不能多，但腿肿，足先瘦小，阴痿弱，数小便者，皆是消渴病也。” 景岳全书“下消者,下焦病也,小便如高如脂,面黑耳焦,日渐消瘦,其病在肾,故又名肾消也”。 证治要证“下消消肾，肾衰不能摄水，故小便虽多而不渴”。 圣济总录“此病久不愈，能为水肿痈疽之病” 杂病源流犀浊“有消渴后身肿者，有消渴面目足肿而小便少者”。 圣济总录“消渴病,肾气受伤,肾主水,肾气虚衰,气化失常,开阖不利,水液聚于体内而出现水肿”。 综合古今文献，中医学把消渴日久转为消瘅期的肾消出现的水肿、尿浊等一系列临床表现命名为消渴病肾病，其病机特点是： 禀赋有亏，气阴两虚，痰热郁淤，聚积络脉，形成微小瘕，肾、肝、脾、肺、心渐次受伤。 （二）分期病机 1、发病之初，病在肝肾、气阴两虚，络脉瘀结 肾主水，司开阖，消渴病日久，肾阴亏损，阴损耗气，而致肾气虚损，固摄无权，开阖失司，尿频尿多，尿浊而甜，肝肾 同源，精血互化，肝肾阴虚，精血不能上承于目而致两目干涩；阴虚火旺，灼伤目之血络，则眼底出血，视物模糊，肝肾阴虚， 阴虚阳亢，头晕、耳鸣，血压偏高；肝肾阴虚，络脉瘀阻，筋脉失养，则肢体麻痛。 2、病程迁延，阴损及阳，脾肾虚衰 脾肾阳虚，水湿潴留，泛溢肌肤，则面足水肿，甚则胸水腹水，阳虚不能温煦四末，则畏 寒肢冷。 3、病变晚期，肾体劳衰，肾用失司，浊毒内停，五脏受损，气血阴阳衰败 肾阳衰败，水湿泛滥，浊毒内停，变证蜂起。浊毒 上泛，冒失和降，则恶心呕吐，食欲不振；脾肾衰败，浊毒内停，血液化生无源，则见面色萎黄，唇甲舌淡，血虚之候；水湿 浊毒上犯，凌心射肺，则心悸 气短，胸闷喘憋不能干卧，肾元衰竭，浊邪壅塞三焦，肾关不开，则少尿或无尿，已发展为关格 病的终末阶段。 二、临床表现 在我国的糖尿病肾病中，90的患者是 2 型糖尿病，其糖尿病肾病的发生率约 40。Mogensen 根据 I 型糖尿病肾病的病程及病 理生理过程将糖尿病肾病分为以下 5 期： 第 1 期：肾小球高滤过和肾脏肥大期 第 2 期：正常白蛋白尿期 第 3 期：早期糖尿病肾病 第 4 期：临床糖尿病肾病 第 5 期：终末期肾功能衰竭期 该分类方法在一定程度上也适应于 2 型糖尿病肾病。但在临床上诊断为糖尿病肾病时，至少已达到第 3 期，国内日前建议使用 以下分期，即早期糖尿病肾病、临床期糖尿病肾病和晚期糖尿病肾病。 (一)早期糖尿病肾病 GFR 增加、肾单位肥大、肾脏体积增大和出现微量白蛋白尿是其特征性改变，患者缺乏肾小球病变的临床症状和体征。GFR 增高 是导致糖尿病肾病的一个重要因素。随着病程进展，当患者由微量白蛋白尿向中期糖尿病肾病进展时，GFR 开始逐渐下降。 (二)临床期糖尿病肾病 当尿微量白蛋白持续200ug/min，或常规尿蛋白定量0.5g/24h，即可诊断为临床期糖尿病肾病。患者肾功能开始进行性下降， 并出现高血压，但血肌酐维持在正常水平。对于有大量蛋白尿的患者，必须排除可能引起尿蛋白的原因；当有明显血尿时，必 须考虑排除其他肾脏疾病。据国外报道，2 型糖尿病肾病合并其他原发性肾脏疾病的发生率大约为 23。 临床期糖尿病肾病在病程进展中尿蛋白的排出量随病程呈指数增加，而 GFR 随之不断下降。糖尿病肾病水肿比较严重，对利尿 药反应差，其原因可能与血浆白蛋白低及钠潴留较其他原因的肾病综合征严重有关。此外，其肾小管功能障碍出现较早，其程 度与血糖水平直接相关；表现为近曲小管对水、钠及糖重吸收增加。 (三)晚期糖尿病肾病 患者出现氮质血症、水肿及高血压加重。如不能很好控制血压及血糖水平，GFR 将以平均每月 1ml/min 的速度下降。蛋白尿持 续存在，使低蛋白血症不断加重。在部分糖尿病肾病患者，当 GFR 在 2040mlmin 水平就会发生明显的高钾血症、高氯性酸 中毒，即型肾小管酸中毒的表现，通常伴有低肾素和低醛固酮血症。此期患者可同时合并其他微血管并发症，如视网膜病变 和自主神经病变。如果自主神经病变累及膀胱，可发生尿潴留。它不仅可以引起梗阻性肾病，同时也可发生上行性肾盂肾炎及 缺血性肾乳头坏死。这些因素都能进一步加速肾功能的损坏速度。型糖尿病患者发展到该期大多数在 40 岁以上，加之长期糖 代谢紊乱、高血压及动脉粥样硬化并存，常常合并有冠心病、脑血管疾病及周围血管病变。这些并发症的存在不仅导致病死率 增高，而且也给治疗带来了困难。 三、实验室检查 (一)微量白蛋白尿 尿中白蛋白的排出量高于正常人水平(20ug/min)，但又低于用常规尿蛋白检测方法所能检测出的水平(200ug/min)。此指标 是早期糖尿病肾病诊断和防治的重要依据，还可反映糖尿病患者大血管和微血管病变的广泛性及预测临床糖尿病肾病发生，其 阳性结果在 1 型糖尿病较 2 型糖尿病更有意义。 (二)肾脏病理 1、肾脏大体标本：1 型糖尿病肾病初诊时一般均有肾脏肥大和 GFR 的增加，X 线或超声波检查时肾脏体积增大。 2、肾脏组织光学显微镜检查 (1)肾小球病变：肾小球肥大，系膜区增宽，基质增加，肾小球基膜增厚，肾小管基膜增厚及分裂，肾小球结节病变的形成(K-W 结节)，球囊滴(透明变性)，纤维蛋白帽(透明变性和脂质沉着，毛细血管袢微血管瘤，出、入球小动脉透明变性及动脉硬化。 然而这些病变不具有特异性。弥漫病变和仅见于入球和出球小动脉透明变性，则强烈提示糖尿病肾病的可能。 (2)肾小管间质病变：进行性的小管基膜增厚及由于基质成分改变所致的小管基膜分层。 (3)血管病变：出、入球小动脉透明变性和间质小动脉硬化。 3、肾组织免疫病理学检查 免疫组织化学染色可见 IgG 弥漫性分布于肾小球基膜及肾小管基膜。 4、肾组织电子显微镜检查 肾小球基膜弥漫增厚、结构疏松，系膜基质增多，系膜区增宽。系膜细胞合成基质增多，形成 K-W 结节。 四、诊断与鉴别诊断 （一）糖尿病诊断标准（1997 年 ADA/WHO 糖尿病诊断标准）： 1、具有糖尿病症状，任意血糖浓度11.1mmol/L（200mg/dl）。任意血糖是指一天中任何时间，与是否进食无关。 2、空腹血糖浓度7.0mmol/L(126mg/dl)。空腹血糖指禁食 8 小时后。 3、疑有糖尿病者，在接受 75g 葡萄糖耐量试验，服糖 2 小时血糖11.1mmol/L(200mg /dl) 具备以上三种情况之一即可拟诊为糖尿病，但是，必须在第二天重复检查后方能确诊。 糖耐量低减的诊断标准：空腹血糖6.1mmol/L,7.0mmol/L；或 OGTT 试验 2 小时血糖7.8mmol/L，但 11.1mmol/L。OGTT 试验除孕妇外，只需测 0 小时和 2 小时即可。 （二）糖尿病肾病的诊断 1、诊断条件： （1）糖尿病患者。 （2）持续性白蛋白尿+糖尿病视网膜病变。 （3）排除其他造成肾小球硬化的肾脏和尿路疾病；即可确诊为临床糖尿病肾病。 2、应注意的问题： （1）以上标准适应于 1 型和 2 型 DM。 （2）2 型 DM 患者伴白蛋白尿而无视网膜病变，其白蛋白尿的出现可能是其它肾小球病变所致，因为在导致 NIDDM 患者出 现白蛋白尿的原因中，DN 和非糖尿病性肾小球病变各占 50%。 无特殊的临床和实验室检查。新诊断的 1 型糖尿病患者，通过精确的肾功能检查、X 线及超声测量，以了解肾脏的情况。 五、防治 糖尿病肾病的防治措施主要包括以下几个方面：控制高血糖、治疗高血压、低蛋白饮食、避免使用肾毒性药物和一些保护肾功 能的措施。早诊断、早治疗、尽可能早地控制好糖尿病是糖尿病肾病防治的关键。 一）西医治疗 (一)控制高血糖 从糖尿病发病开始，即应进行饮食及药物治疗控制好高血糖，这是阻止糖尿病肾病发生及发展的重要措施。控制高血糖一定要 达到标准，即空腹血糖1.0 g/d 时，需将血压降至 16.6/9.8 kPa(125/75mmHg)。 降压治疗时应首选血管紧张素转化酶抑制剂(ACEl)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)配合小剂量利尿剂治疗(血肌酐159umol/L 时需用小量袢利尿剂)。轻度排钠利尿可提高 ACEI 及 ARB 降压疗效，但需注意勿导致脱水。 若仍不能达到降压标准，应加用钙通道阻滞剂(CCB)；若效果差，心率加快者加 受体阻滞剂或 a 及 p 受体阻滞剂，心率慢者 改非双氢吡啶类 CCB 为双氢吡啶类 CCB；如降压还不满意，最后加 a 受体阻滞剂。 ACEI 和 ARB 均具有降低高血压，减少蛋白尿，延缓肾损害进展的作用。其保护肾脏的作用机制为：改善肾小球血流动力学； 抑制肾组织局部多种细胞因子；抑制肾小球系膜细胞、成纤维细胞和巨噬细胞的活性，减轻肾间质纤维化；减小肾小球 滤过膜孔径，改善滤过膜的电荷分布。 无论是 1 型还是 2 型糖尿病，ACEI 都能减少糖尿病肾病患者尿蛋白的排泄，延缓其肾功能损害的速度。患者有无高血压均能产 生上述效果。ACEI 的作用不完全体现在降血压方面，它更多是在肾脏局部发生保护作用。故糖尿病肾病患者从出现微量白蛋白 尿起，无论有无高血压，均应服用 ACEI。若非血压极高需迅速降压，一般宜首选长效 ACEI 治疗。用 ACEI 降血压时，需限制食 盐摄人量。为有效减少尿蛋白排泄及延缓肾损害进展，ACEI 常需较大剂量(比降血压药量大)，且用药时间要久(常需数年)，同 时应限制饮食中蛋白质及盐摄入量。 由于低肾素、低醛固酮血症在糖尿病患者中较为常见，长期使用 ACEI 可能加重高钾