肝细胞肝癌规范化诊治指南

肝细胞肝癌规范化诊治指南肝细胞肝癌规范化诊治指南 （试行） 1范围 本指南规定了原发性肝细胞肝癌（简称肝癌)的规范化诊治流程、诊断依据、诊断、 鉴别诊断、治疗原则和治疗方案。 本指南适用于具备相应资质的地、市级医疗卫生机构及其医务人员对肝癌的诊断和治 疗。 2 术语和定义 下列术语和定义适用于本指南 2.1 肝细胞肝癌 hepatocellular carcinoma 3 缩略语 下列缩略语适用于本指南： 3.1 HCC（hepatocellular carcinoma)肝细胞肝癌 3.2 AFP： (a-fetoprotein) 甲胎蛋白 3.3 CEA： (carcinoembryonic antigen) 癌胚抗原 3.4 CA19-9：(Carbohydrate Atigen 19-9)糖抗原199 3.5 ICG15: （Indo Cyanine Green）吲哚氰绿15分钟潴留率 3.6 HBV：（hepatitis B virus）乙肝病毒 3.7 HCV：（hepatitis C virus）丙肝病毒 3.8 TAIT：( transarterial interventional therapy)经动脉介入治疗 3.9 TACE：(transcatheter arterial chemoembolization)经动脉化疗栓塞术 3.10RFA：（radiofrequency ablation）射频消融 3.11PEI ：（percutaneous ethanol injection）经皮无水酒精注射 3.12MWA：（microwave ablation）微波消融 3.133DCRT：（3-dimensional conformal radiation therapy）三维适形放疗 3.14 IMRT：（intensity modulated radiation therapy）调强适形放疗 4 诊治流程 发现肝脏占位 2CM AFP20 0ng/mla AFP200ng/ml 间隔 3 月复 查超声及 AFP b 肿物保 持稳定 1824 个月 恢复每 6 个月 监测 肿 物 增 大 根据大小 进入相应 流程 2 种动态显像检查 c 均为肿 瘤典型 表现 1 种为 肿瘤典 型表现 无典型 肿瘤表 现 无典型 肿瘤表 现 任何 1 种动态显像检查 典型 肿瘤 表现 活检 d 阳性阴性 重复活检 或影像学 随诊 诊断原发性肝癌 图1 肝癌诊断流程 a. AFP200ng/ml 而肝脏未发现占位者，也应密切随诊监测，诊断困难的病例建议转上级医院 b. 对高度怀疑恶性患者可考虑缩短复查间隔时间，间隔 1 月复查 AFP c. 动态显像检查包括超声造影、CT 及 MRI 增强扫描 d. 细胞学穿刺不作为常规推荐，诊断困难的病例建议转上级医院进一步诊治。 - 3 - 图 2 肝癌治疗流程 a 姑息切除是指因有门脉瘤栓或肿瘤邻近大血管无法完全切净肿瘤，仅行姑息减瘤手术。 b 根治切除以 R0 切除为标准，即肉眼和镜下切缘均阴性。 c 肝储备功能不足是指术前肝功能 Child C 级或行肝储备功能检查预期肝切除后残肝体积不足的 d 某些肿瘤位置邻近大血管受外科技术水平限制，无法切除。 e 肝移植治疗应由有资质医院进行评估和手术。 全身状况或合并症 确诊肝细胞肝癌 远处转移未发现远处转移 不可切除根治切除 b 肝储备功能不足 c 位置特殊 d 肝动脉栓塞化疗 射频消融、微波消融、无水 乙醇注射 放疗（适形调强） 支持治疗 符合条件者全身系统治疗 非肝移植候选者肝移植候选者 姑息切除 a 肝移植 e 随访 5 诊断依据 5.1 高危因素 有乙型/丙型肝炎或酒精性肝硬化、黄曲霉毒素接触史、饮水污染史者，是肝癌的高 危人群。 5.2 症状 具备高危因素，合并肝痛、腹胀、纳差、乏力、消瘦、黄疸、腹水者，应高度警惕 肝癌可能。 5.3 体征 5.3.1 多数肝癌患者无明显相关阳性体征。 5.3.2 肝掌、蜘蛛痣、血管痣和腹壁静脉曲张等为肝硬化体征。 5.3.3 临床诊断为肝癌的病人若近期出现咳嗽、咯血、骨痛、病理性骨折等应考虑远处 转移的可能。 5.4 辅助检查 5.4.1 血液生化检查： 对于原发性肝癌，可能出现血液碱性磷酸酶、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢 酶或胆红素升高、白蛋白降低等肝脏功能改变。 5.4.2 肿瘤标志物检查： AFP（甲胎蛋白）是肝癌诊断中最好的肿瘤标记。AFP400ng/ml 一个月；或 AFP200ng/ml 持续二个月，排除妊娠和生殖腺胚胎恶性肿瘤者，高度警惕肝癌，应通过 影像学检查确诊。 5.4.3 影像学检查： 腹部超声扫描：超声扫描无创、方便、经济，可用于对高危人群的筛查。术中超声 可以发现小病灶及判断肿瘤与血管的关系。 CT 检查及 MRI 检查：目前是肝癌诊断和鉴别诊断最重要的影像检查方法。用来观察 肝癌形态及血供状况、肝癌的检出、定性、分期以及肝癌治疗后复查。 核素骨扫描有助于肝癌骨转移的诊断。 5.5 病理学检查 腹腔镜和经皮细针穿刺活检，不建议作为常规。 6 肝癌的分类和分期 6.1 肝癌的 TNM 分期： 表 1 美国癌症联合委员会（AJCC）对肝肿瘤 （包括肝内胆管）的 TNM 分期* 原发肿瘤（T） TX：原发肿瘤无法评估 T0：无原发肿瘤的证据 T1：单发肿瘤无血管受侵 T2：单发肿瘤有血管受侵或多发肿瘤最 大者5cm 或肿瘤侵及门静 脉或肝静脉的主干 T4：肿瘤直接侵犯除胆囊外的临近器官 分期组合 I 期T1 N0 M0 II 期T2 N0 M0 IIIA 期T3 N0 M0 IIIBT4 N0 M0 IIIC任意 T N1 M0 IV 期任意 T 任意 N M1 组织学分级（G） GX：分化程度无法评估 G1：高分化 G2：中分化 G3：低分化 - 5 - 或穿透脏层腹膜 区域淋巴结（N） Nx：区域淋巴结无法评估 N0：无淋巴结转移 N1：区域淋巴结转移 远处转移（M）： Mx：远处转移无法评估 M0：无远处转移 M1：有远处转移 G4：未分化 纤维化分级(F) Ishak 定义的纤维化评分具有对总生 存期预后评估价值，故推荐应用。此评分 系统共 06 级。 F0：纤维化得分 0-4 分（没有-中度 纤维化） F1：纤维化得分 5-6 分（严重纤维化 或肝硬化） 7 诊断 7.1 高危人群的监测： HBV、HCV 感染者、HBV 和 HCV 重叠感染者、嗜酒者、有肝癌家族史者，均为 HCC 的 高危人群， 40 岁后应严密监测，每 6 个月行 AFP 及肝脏超声检查一次。 7.2 肝癌诊断策略 7.2.1 若出现 AFP400ng/ml 持续 1 个月或200ng/ml 持续 2 月，影像学检查发现肝内 占位，且 B 超、CT 或 MRI，至少有 1 项有典型的肝癌表现，可以诊断为肝癌。 7.2.2 肝癌高危人群若影像学检查发现肝内占位，且 B 超、CT 或 MRI 至少 2 项有典型的 肝癌表现，无论 AFP 是否升高，均可以诊断为肝癌。 7.2.3 肝内占位性病变，AFP 无升高且影像学检查无肝癌特征性表现，若肿瘤直径2cm 或逐渐增大，可考虑在有条件的医院或转上级医院行血管 造影检查（DSA）或 B 超引导下穿刺活检。 8 鉴别诊断 8.1 AFP 阳性患者的鉴别诊断 8.1.1 慢性肝病，如肝炎、肝硬化：应对患者血清 AFP 水平进行动态观察，肝病活动时 AFP 多与 ALT 同向活动，多为一过性升高或呈反复波动性，一般不超过 400ng/ml，时间 也较短暂；如 AFP 与 ALT 异向活动和（或）AFP 持续高浓度，则应警惕 HCC 可能。 8.1.2 妊娠、生殖腺或胚胎型肿瘤等：鉴别主要通过病史、体检以及腹盆腔 B 超、CT 检 查。 8.2 AFP 阴性的 HCC 患者鉴别诊断 8.2.1 继发性肝癌：多见于消化道肿瘤转移，多无肝病背景，病史可能有便血、饱胀不适、 贫血、体重下降等消化道肿瘤症状，肿瘤标志物检查 AFP 阴性，而 CEA、CA199、CA242 等消化道肿瘤标志物可能升高，影像学检查也有一定特点。 8.2.2 胆管细胞癌：多无肝病背景，CEA、CA199 等肿瘤标志物可能升高。影像学检查最 有意义的是 CT 增强扫描，肿物血供不如肝细胞肝癌丰富，且纤维成分较多，呈“快进慢 出”，周边有时可见扩张的末梢胆管。 8.2.3 肝肉瘤：常无肝病背景，影像学检查显示为血供丰富的均质实性占位，不易与 AFP 阴性的肝细胞肝癌相鉴别。 8.2.4 肝良性肿瘤： （a) 肝腺瘤：常无肝病背景，女性多，常有口服避孕药史，与高分化的肝细胞肝癌 不易鉴别，CT 平扫多为低密度，增强扫描动脉期明显强化，延迟期可为等密度或略高密 度。肿瘤周围有时有假包膜。较大肿瘤容易出现出血。 （b）肝局灶结节性增生：常无肝病背景，与肝癌、肝腺瘤不易鉴别，典型局灶结节 性增生在中心具有星状瘢痕，CT 平扫多为等或稍低密度,中央瘢痕呈星芒状低密度,动脉 期除瘢痕呈显著均匀强化外,门脉期呈等或略高密度, 延迟期呈等密度, 而中心瘢痕出现 延迟期强化。MRI 检查特异性更高。对鉴别较有意义的检查是 99mTc 核素扫描，因局灶结 节性增生中的 Kuffer 细胞能摄取核素，故结果多为放射性聚集。 （c) 肝血管瘤：常无肝病背景，女性多，CT 增强扫描见自占位周边开始强充填，呈 “快进慢出”，与肝细胞肝癌的“快进快出”区别，MRI 可见典型的“灯泡征”。 （d）其他：如肝脓肿，肝包虫病等。 9 治疗原则与方案 9.1 治疗原则 肝癌的治疗主要分为手术治疗和非手术治疗。根据病人的机体状况，肿瘤的部位、 侵犯范围以及肝功能情况，有计划地、合理地应用现有的治疗手段，以期最大幅度地根 治、控制肿瘤和提高治愈率，改善病人的生活质量。 9.2 手术治疗 9.2.1 手术治疗原则 肝癌的手术治疗包括肝切除和肝移植。其治疗原则为（a)彻底性：完整切除肿瘤、 切缘无残留肿瘤；（b）安全性：最大限度保留正常肝组织，降低手术死亡率及手术并发 症。在术前应对肝功能储备进行评价，通常采用 Child-Pugh 分级评价肝实质功能。其治 疗目标：一为根治，二为延长生存期，三为改善症状。 9.2.2 下列情况可行根治性肝切除（手术适应证）： （a）患者的一般情况良好，无明显心、肺、肾等重要脏器器质性病变； （b）肝功能正常、或仅有轻度损害（Child-Pugh A 级）；或肝功能分级属 B 级，经 短期护肝治疗后恢复到 A 级；或肝储备功能（如 ICGR15）基本在正常范围以内； （c）无明确肝外转移性肿瘤； （d）单发肝癌，周围界限较清楚或有假包膜形成，受肿瘤破坏的肝组织30%，或 虽然受肿瘤破坏的肝组织30%，但无瘤侧肝脏明显代偿性增大，达全肝组织的 50%以上； （e）多发性肿瘤，结节3 个，且局限在肝脏的一段或一叶内； 对符合适应症患者可行手术治疗，对于部位特殊或手术难度及风险较大的肝切除术 （如肝中叶切除及临近重要血管的肿瘤）建议转上级医院治疗。 9.2.3 下列情况不应进行肝切除治疗（手术禁忌证）： （a）心肺功能差或合并其他重要器官系统严重疾病，不能耐受手术者； （b）肝硬化严重，Child-Pugh C 级； （c）存在肝外转移。 9.3 肝癌的非手术治疗 尽管手术是原发性肝癌首选治疗方法，然而仅约 20%的患者适合手术，大部分患者在 诊断时已属于中晚期，失去手术机会。因此采用非手术治疗方法能使相当一部分病人生 活质量改善，生存期延长。 9.3.1 肝癌的介入治疗 - 7 - 原发性肝癌经动脉介入治疗（TAIT） （一）原则 1、必须在具有数字减影血管造影机的医院进行。 2、必须严格掌握临床适应证。 3、必须强调治疗的规范化和个体化。 （二）适用人群 1、 不能手术切除的中晚期原发性肝癌患者。 2、 能手术切除，但由于其他原因（例如高龄、严重肝硬化等）不能或不愿进行手 术的患者。对于上述患者，介入治疗可以作为非手术治疗中的首选方法。国内临床经验 证实，介入治疗对于包膜比较完整的巨块型肝癌、大肝癌最为有效。 3、可手术切除患者术后预防性治疗。 （三）禁忌证 1、肝功能严重障碍，属 Child-Pugh C 级； 2、凝血机能严重减退，且无法纠正； 3、门静脉高压伴逆向血流以及门脉主干完全阻塞，侧支血管形成少者（若肝功基本 正常可采用超选择导管技术对肿瘤靶血管进行分次栓塞）； 4、感染，如肝脓肿； 5、全身已发生广泛转移，估计治疗不能延长患者生存期； 6、全身情况衰竭者； 7、癌肿占全肝 70%或以上者。 （四）随访和治疗间隔 随访期通常为介入治疗后 35 天至 3 个月，原则上为患者从介入术后恢复算起，至少 持续 3 周以上，视治疗后肿瘤存活情况决定是否继续行 TAIT。疗效判定采用国际通用实 体瘤治疗疗效评价标准。 9.3.2 肝癌的消融治疗 消融治疗主要分为物理消融和化学消融两大类,临床常用的消融方式包括射频消融 （RFA）、微波消融(MWA)及无水酒精注射(PEI)等。消融的途径可经皮肤入路，也可在腹 腔镜手术或开腹手术中应用。影像引导手段主要包括超声和 CT。可根据当地医院具体情 况选择采用适当的消融方式。 适应症：单发肿瘤直径5cm，或多发肿瘤，肿瘤数目少于 3 个，肿瘤最大直径 3cm；无血管、胆管侵犯；患者身体情况不能耐受手术或者是拒绝手术的小肝癌或中央 型肝癌；复发肿瘤或中晚期肿瘤因各种原因无法手术切除者。 禁忌证：(1)位于肝脏脏面，其中 1/3 以上外裸的肿瘤；(2)肝功能 Child-Pugh C 级， TNM 期 (3)肿瘤过大，需消融范围达 1/3 肝脏体积者；(4)近期有食管（胃底）静脉曲 张破裂出血；(5)弥漫性肝癌，合并门脉主干二级分支或肝静脉癌栓；(6)主要脏器严 重的功能衰竭；(7)活动性感染；(8)不可纠正的凝血功能障碍及血象严重异常血液病； (9)顽固性大量腹水；意识障碍或恶液质。（10）梗阻性黄疸 多个荟萃分析的结果表明，无论是在肿瘤完全坏死率、局部控制率、总生存率、无 疾病生存率方面RFA均优于PEI。因此，RFA是首选的消融治疗方式。而PEI的优点在于价 格低廉、并发症发生率低，主要用于直径3cm小肝癌以及临近肝门、胆囊、胃肠道等特 殊部位的肿瘤。 9.3.3 肝癌的放射治疗（如无放疗条件请转上级医院） 放射治疗是恶性肿瘤治疗的基本手段之一。20 世纪 90 年代中期之后，三维适形放疗 （3-dimensional conformal radiation therapy, 3DCRT）和调强适形放疗（intensity modulated radiation therapy, IMRT）等现代放疗技术逐渐成熟，为放疗在肝癌治疗中 的应用提供了新的机会。对于符合适应症病人建议转上一级医院治疗。 适应症：(1)不适合手术或不愿接受手术的局限性肝癌；(2)手术后肿瘤残留；(3)肝 细胞癌伴肝静脉、门静脉、下腔静脉瘤栓或腹腔、腹膜后淋巴结转移；(4)肝癌远处转移 尤其是骨转移和肾上腺转移的姑息治疗。 在治疗技术上推荐采用三维适形或调强放射治疗技术。 9.3.4 肝癌的系统全身治疗： 肝细胞肝癌的内科药物治疗较为棘手的原因在于同一器官两种并存的疾病：癌症和 肝脏疾患。多数情况下，肝细胞肝癌确诊时已伴有不同程度的肝功能不全，对于严重肝 功能不全（Child pugh C 级），最佳支持治疗是常用和唯一的治疗选择。对于肝功能基 本正