肿瘤免疫与抗肿瘤免疫机制

肿瘤免疫与抗肿瘤免疫机制肿瘤免疫与抗肿瘤免疫机制 广州市从化卫生学校 陆予云 肿瘤是正常机体组织细胞发生恶性变异常增生，形成的不同于起源正常组织的新生 物体。研究证明，肿瘤对于正常机体组织具有异物性，肿瘤抗原能诱导机体免疫系统产 生免疫应答反应。面且，有的肿瘤抗原诱导产生的免疫应答可以限制肿瘤生长，甚至最 终使肿瘤消退。相反有时这种免疫应答可促进肿瘤生长。由此可见肿瘤免疫机制非常复 杂，长期已来许多学者对于这种复杂的肿瘤免疫机制进行了大量的研究工作，现将有关 机制作以下综述： 一、概述 肿瘤与肿瘤发生 1、肿瘤的概念：机体自身细胞在各种内、外致瘤因素作用下，发生恶性转化，无 限制增殖产生的新生物体。 2、肿瘤流行病学：肿瘤是常见病，全世界每年大约 600 万新诊断病例，每年死亡 达 450 万之余，死亡率仅次于心血管疾病，位居第二。我国每年约有 130 万人死于恶性 肿瘤，为第二大死因。 3、肿瘤病因学： 外界致癌因素：化学因素、物理因素、生物因素。 内环境致癌因素：遗传、内分泌、免疫、营养、精神及性格等。大约 80恶性肿瘤 发生都与外因有关。但是，外源性致癌物的影响是通过机体内因而起作用。 4、肿瘤发生：近年来分子生物学和分子肿瘤学的研究认为“肿瘤发生的基本原因 是由于各种致癌物质引起遗传物质的变异或表达发生异常” 。两种假说：基因或染色体变 异学说（hypothesis of gene or chromosome alteration）：认为基因或染色体畸变是 正常细胞转化成恶性细胞的基本原因。基因活化或渐成学说：认为肿瘤发生并不一定要 基因或染色体结构上的变异，细胞在微环境中可转变为肿瘤细胞。不过 ，从肿瘤发生上 说，遗传物质的变异是主导机制。肿瘤发生经历：正常细胞癌前病变原位 癌局限性癌侵袭性癌转移癌。 （二）瘤基因与肿瘤抗原 1、癌基因(oncogen)：指一类引起癌变的基因。异常激活和表达能使正常细胞发生 异常转化，变成恶性细胞。 病毒癌基因(viral oncogen)：是指来自病毒，并能使细胞发生转化的基因。如 Rous 肉瘤病毒。 细胞癌基因(cellullar oncogen , c-onc )：是指存在于细胞中的癌基因。一般 以非激活形式存在，故又称原癌基因 (proto-oncogen,proto-onc)而已激活的称 c- onc。 2、抗癌基因(anti-oncogen) RB 基因（视网膜母细胞瘤隐性基因）：定位于细胞染色体 13q14 , 编码产物为 分子量 105 kDa 的磷蛋白，称 P105Rb。P105Rb 能和 DNA 结合，控制细胞由 G1 期进 入 S 期，对细胞生长起负调节作用。Rb 基因异常与视网膜母细胞瘤、乳腺癌、膀胱癌等 有关。 P53 基因：定位于细胞染色体 17P13。1，编码产物为分子量 53 kDa 的核磷蛋白， 称 P53 蛋白。生物学功能为 G1 期 DNA 损伤的“检查点” ，如 DNA 受损，P53 蛋白累及， 复制停止，使 DNA 损伤得以修复，修复失败则引起细胞程序性死亡，阻止细胞向恶性转 化。P53 基因可与肿瘤病毒瘤蛋白结合，或点突变、缺失、重排形式而失活，失去抑瘤 性，因而具有促进恶性转化活性，由抑瘤基因转为瘤基因。 MCC 基因：是家族性结肠息肉症的易感基因。定位于细胞染色体 5q21 ，编码产 物 93 kDa 蛋白质。 APC 基因：是腺瘤样结肠息肉症的易感基因。定位于细胞染色体 5q21，编码产物 为 300kDa 的蛋白质。 DCC 基因：定位于细胞染色体 18q21：3，编码产物 190 kDa 的磷酸化蛋白。DCC 基因缺失或突变，DCC 蛋白生成障碍，细胞生长分化紊乱，朝着恶性方向演变。 多肿瘤抑制基因：（MTS1）与多种肿瘤发生有关，包括肺、乳腺、骨、脑、皮肤、 膀胱、肾、口腔等癌，黑色素瘤，白血病等。 现有研究结果表明，抗瘤基因通过其表达蛋白对细胞生长、分化、DNA 合成以及生 长信息传递等过程发挥调节作用，其根本作用在于抑制细胞过度增殖。 3、肿瘤抗原(tumor antigen)：是指细胞在癌变过程中出现的新抗原物质的总称。 根椐肿瘤抗原特异性分为： a. 肿瘤特异性抗原(tumor specific antigen , TSA) b.肿瘤相关性抗原(tumor associated antigen , TAA)是并非肿瘤细胞所特有，正 常细胞和其它组织上也存在的抗原，只是其含量在细胞癌变时明显增高。如胚胎性抗原 AFP (alpha-fetoprotein)，CEA(carcino-embryonic antigen) 根据肿瘤诱发的发生情况分为： a. 化学或物理因素诱发的肿瘤抗原：由于人类很少暴露于强烈的理化诱发肿瘤的 环境中，因此，大多数人类肿瘤抗原不是这种抗原。 b. 病毒诱发的肿瘤抗原：如人腺病毒诱发肿瘤表达的 EIA 抗原。 c. 自发性肿瘤抗原：是指一些无明确诱发因素的肿瘤细胞表面具有的肿瘤特异性 抗原。 d. 胚胎抗原 （三）机体抗肿瘤免疫应答类型 1、固有免疫应答(innate immune response or non-specific immunity) 2、适应性免疫应答(adaptive immune response or specific immunity) 细胞免疫应答 体液免疫应答 二、机体抗肿瘤免疫学机制 （一） T 淋巴细胞的抗肿瘤作用机制 1、CD4T 细胞（辅助性 T 细胞，TH） 此类 T 细胞不能直接识别肿瘤细胞，而是依赖抗原提呈细胞，提呈相关的肿瘤抗原 对其进行特异性激活后才分泌淋巴因子，激活 B 细胞、巨噬细胞、NK 细胞发挥抗肿瘤作 用。释放 IL2 促进 CTL 增殖、激活 NK 细胞；释放 IL4、IL5 促进 B 细胞活化、 分化和抗体形成；分泌肿瘤坏死因子等发挥抗肿瘤作用。 2、CD8T 细胞(cytotoxic T lymphocyte, CTL 细胞毒 T 细胞) CTL 是机体重要的抗肿瘤效应细胞，可直接杀伤带有致敏抗原的肿瘤细胞。CTL 杀 伤肿瘤靶细胞的过程分为三阶段：效靶细胞结合： CTL 与肿瘤靶细胞结合，CTL 的 TCR 和 CD8 分子与靶细胞表面的抗原肽MHC I 类分子复合物结合。致死性打击 分 泌途经 穿孔素和颗粒酶介导 非分泌途经 又称配体诱导的受体介导的凋亡激活途经， 激活的 CTL 表达 Fasl (fas 配体)与肿瘤细胞上的 fasAPO1 分子结合，促进肿瘤细胞 凋亡。靶细胞裂解 细胞坏死 CTL 作用使靶细胞膜溶解 细胞凋亡，核浓缩、碎裂。 （二）自然杀伤细胞(natural killercell,NK )的抗肿瘤作用 NK 细胞不经致敏可直接杀伤敏感的肿瘤细胞。研究表明 NK 细胞可能是宿主抗原发 肿瘤的第一道防线。NK 细胞杀伤靶细胞的主要机制： 1、通过释放穿孔素和颗粒酶引起细胞溶解.。 2、通过配体诱导的受体介导的凋亡激活途经引起靶细胞的凋亡。 3、释放细胞因子（NK 细胞细胞毒因子、NK 细胞肿瘤坏死因子）杀伤靶细胞。 4、抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC） 。 （三）单核巨噬细胞的抗肿瘤作用：巨噬细胞抗肿瘤作用的最大特点是对肿瘤细胞 的杀伤有选择性，不损伤正常细胞。 1、直接杀伤肿瘤细胞：巨噬细胞与肿瘤细胞膜相互融合，溶酶体等直接进入靶细 胞，致靶细胞溶解。 2、产生 TNFa：是巨噬细胞杀伤肿瘤细胞的重要机制。 3、ADCC 作用 4、分泌单核细胞因子，调节其他免疫细胞的功能，促进抗肿瘤免疫反应：如 IL1、IL2、IFNr 等因子可剌激 B 细胞活化，增殖，促进抗体产生，促进 T 细胞增 殖，增强 NK 细胞的杀伤作用。 （四）B 细胞和抗体的抗肿瘤作用机制 1、补体依赖性细胞毒作用(complement-dependent cytotoxicity, CDC )。 2、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用 ( antibody dependent cell-ediated cytotoxicity , ADCC ) （五）细胞因子 ( cytokine , CK )的抗肿瘤作用机制 1、白细胞介素 ( interleukin , IL )：增强 T 细胞的功能，诱导活化 CTL、TH 发挥抗肿瘤作用。增强 NK 细胞活性 增强单核巨噬细胞功能 促进 B 细胞功能 2、集落剌激因子 (colony stimulating factor , CSF ):剌激具有抗肿瘤免疫功 能的细胞增殖，提高其抗肿瘤活性。 3、干扰素 ( interferon , IFN )：抑制肿瘤病毒增殖 抑制肿瘤细胞分裂 通过免疫调节活性起到抗肿瘤效应 增强 NK 细胞对肿瘤细胞的杀伤活性 促进巨噬 细胞的功能 4、肿瘤坏死因子 ( tumor necrosis factor , TNF ): 抗肿瘤作用（见前） 三、肿瘤对机体免疫功能的影响 许多研究结果表明，机体对肿瘤既存在特异性免疫，也存在有非特异性免疫。然而， 尽管机体有多种抗肿瘤免疫效应，肿瘤仍可在体内发生，发展，而且随着肿瘤的进展， 反过来抑制了机体的免疫功能。这提示免疫和肿瘤间的作用是相互的，一方面免疫能影 响肿瘤的发展，另一方面肿瘤也能改变免疫功能状态。近几十年来的研究发现肿瘤可通 过多种途经来影响机体免疫系统对肿瘤的作用。 （一）肿瘤诱导的抑制性细胞 1、抑制性 T 细胞：Cobleigh 和 Koyama 等学者均在研究中发现肿瘤患者外周血中 CD4 + 细胞 (TH)减少，CD8 +细胞（Ts / Tc ）增高，CD4 +CD8 +比值下降或倒置。 这种变化随肿瘤的进展而愈加明显。 2、抑制性单核巨噬细胞 研究表明单核巨噬细胞既有正性免疫调节作用，还具有负性调节作用，起这种作 用的细胞称抑制性单核巨噬细胞。可抑制正常淋巴细胞对肿瘤抗原的增殖反应及 NK 细胞 的细胞毒作用。 （二）肿瘤诱导的体液抑制因子 研究结果表明，癌症患者血清中含有起免疫抑制作用的可溶性物质，阻止 T 细胞和 NK 细胞等对肿瘤的杀伤作用，抑制淋巴细胞活化，促进肿瘤生长，其抑制作用有的表现 为肿瘤特异性。主要分为两大类：封闭因子和血清抑制因子（血清免疫抑制蛋白） 1、封闭因子：存在于肿瘤抗血清中的免疫球蛋白、循环免疫复合物和肿瘤可溶性 抗原，具有三种性质：封闭抗体，附在肿瘤细胞表面，遮盖肿瘤表面抗原；可溶性 抗原，可封闭效应细胞的抗原受体，使之失去活性；肿瘤抗原抗体复合物，通过抗体 与肿瘤表面相关抗原结合，封闭肿瘤细胞，阻断效应细胞对肿瘤细胞的特异性杀伤作用。 2、血清抑制因子（血清免疫抑制蛋白）：是癌症患者血清中的急性期反应蛋白和 正常免疫抑制血清蛋白。具有对肿瘤患者体内肿瘤的非特异免疫抑制作用。如对 PHA 诱 导的淋巴细胞增殖反应具有抑制作用。 （三）肿瘤细胞产物的免疫抑制作用 1、抑制性细胞因子：转化生长因子：可由多种肿瘤细胞产生释放。有多种抗肿 瘤效应。如抑制淋巴细胞产生 IL2；阻碍 NK 细胞和 TC 细胞的诱导和成熟；抑制由 IFNr 诱导的巨噬细胞对肿瘤的杀伤活性。 IL10：在单核细胞存在的前提下，直 接抑制 T 细胞增殖，抑制 TH1、CD8 细胞、NK 细胞产生 IFNr。 2、前列腺素：PGE2 抑制淋巴细胞产生淋巴因子，降低 NK 细胞和单核巨噬细胞对肿 瘤细胞发挥细胞毒作用，抑制 TC 细胞和 LAK 细胞的诱导成熟。 3、代谢产物及其他 某些肿瘤细胞的代谢产物也具有免疫抑制活性，在肿瘤局部阻止免疫细胞对肿瘤的 杀伤作用。如腺苷是一种核酸代谢产物，对淋巴细胞功能有抑制作用。 （四）肿瘤逃避免疫攻击的机理 1、肿瘤的抗原性弱及抗原调变：大多数肿瘤抗原的免疫原性弱，不能诱发有效的 抗肿瘤免疫应答。另外，宿主对肿瘤抗原的免疫应答导致肿瘤细胞表面抗原减少或丢失， 从而肿瘤细胞不被免疫系统识别，得以逃避宿主的免疫攻击，这种现象称抗原调变。 2、肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被封闭：“抗原覆盖”是指肿瘤细胞表面抗原可 能被某些物质所覆盖，因而，不能被宿