肾素-血管紧张素系统

肾素-血管紧张素系统1（renin-angiotensinsystem, RAS）或肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin- aldosteronesystem, RAAS）是人体内重要的体液调节系统。RAS 既存在于循环系统中，也存在于血管壁、心脏、中枢、肾脏和 肾上腺等组织中，共同参与对靶器官的调节。在正常 情况下，它对心血管系统的正常发育，心血管功能稳态、电解质和体液 平衡的维持，以及血压的调节均有重要作用。 1 肾素血管紧张素系统重要成分。 血管紧张素原经肾素途径生成 Ang ，后者又经一系列不同酶的水解，生成许多不同肽段，构成血管紧张素家族，其成员包 括： Ang （ 1-10 ） 、 Ang （ 1-8 ） 、 Ang （ 2-8 ） 、 Ang （ 3-8 ） 、 Ang 1-9 、 Ang 1-7 、 Ang 2-7 、 Ang 3-7 等。 2.心室肌细胞动作电位产生及离子学说基础。 心室肌细胞动作电位产生机制： （1）0 期：再生性钠电流 快钠通道 电压依赖性 （2）1 期：Ito ，一过性外向 K流 （3）2 期：决定平台期的离子电流主要是内向的 L 型钙电流和外向的延迟整流钾流。此外，参与平台期的离子流还有一过性 外向电流 Ito 和慢失活钠电流。 平台期持续时间较长的重要原因，是 Ik1 通道的内向整流特性阻碍了平台期内 K的外流。 Ca2+内流 Ica-L 慢通道 40mv 选择性不如 Na+ K+外流 3.血管紧张素 2 及受体的生理功能。 在众多的血管紧张素家族成员中， Ang 的作用最为重要。 Ang 主要通过 AT 1 受体发挥其心血管作用，如血 管收缩、加压效应、心动过速、中枢升压、促进醛固酮和儿茶酚胺分泌以及刺激血管平滑肌细胞增殖和水钠潴留，从 而调节血管张力并维持血容量。 AT2 受体具有拮抗 AT1 受体的功能，起着舒张血管，降低血压，调节水盐代谢，抑制细胞增殖，促进细胞分化、凋 亡等作用。 在循环系统中，Ang通过与相应的 Ang受体结合产生生理学效应： Ang 可直接使全身微动脉收缩，血压升高，也可使静脉收缩，回心血量增多。 Ang可作用于交感缩血管纤维末梢上的突触前 Ang受体，起突触前调制的作用，使交感神经末梢释放递质增多。 Ang还可作用于中枢神经系统内一些神经元，使中枢对压力感受性反射的敏感性降低，交感缩血管紧张加强；并 促进神经垂体对血管升压素和缩宫素的释放；增强促肾上腺皮质激素释放激素的作 用。因此 Ang 可以通过中枢和外周机制，使外周血管阻力增大，血压升高。 Ang可强烈刺激肾上腺皮质球状带细胞合成和释放醛固酮，后者可促进肾小管对 Na+的重吸收，并使细胞外液量 增加。血管紧张素可引起或增强渴觉，并导致饮水行为。 4）3 期：K+外流（Ik） ，3 期末 Ik1，膜内愈负，内向整流愈小 （5）4 期：Na+K+泵，Na+Ca2+交换，两者都具有生电性（electrogenic action） ，Ca2+泵活动。 4.血管平滑肌细胞内钙来源有哪些? 目前认为可能来自四个部位： 细胞外 Ca2+通过膜（电压、化学等门控性通道）Ca2+通道内流； 细胞质膜 Ca2+ 形态学显示 SMC 膜形成许多囊泡状结构（其功能类似骨骼肌的 T 管） ，在泡内储存一些游离 Ca2+，囊泡可通过狭窄（1220nm）的低密度的空间结构与肌浆网发生联系。有人认为肌浆网中的 Ca2+，有部分来 自囊 泡而得到补充。SMC 膜外层上特异的磷脂被认为是与 Ca2+结合的部位。但这部分 Ca2+在肌收缩中的作用机制尚不 完全清楚。 肌浆网贮存的 Ca2+释放。 线粒体内的 Ca2+ 在 VSMC 线粒体基质中的 Ca2+可以运行，但运行路径尚不清楚。Somlyo 等计算过，在 VSMC 内线粒体的 Ca2+含量，刚好处于调节线粒体内酶活性的范围内，故无法证实在正故无法证实在正常情况下其参与增 加了胞浆内的 Ca2+浓度。但在损伤时，可见线粒体内有超量的 Ca2+积累，这提示线粒体内 Ca2+可能在病理性肌细 胞收缩过程中起重要作用. 5.VSMC 胞浆内钙清除机制。 1）Na+Ca2+交换 Na+与 Ca2+反方向转运，依赖于 Na+的浓度梯度；在 Na+Ca2+交换过程中，Ca2+逆浓度梯度外流所需要的能量，主要来 自 Na+KATP 酶建立的细胞内、外 Na+梯度及膜电位梯度。 2）膜上 Ca2+Mg2+ATP 酶，又称 Ca2+泵 义乌九三健康网陈教授说该酶上有 Ca2+结合位点，一旦与 Ca2+结合被激活，将细胞内 Ca2+转运到胞外 在激动剂的作用下，胞内 Ca2+浓度升高，Ca2+与 Ca2+泵结合，Ca2+泵构性发生改变，将细胞内 Ca2+转运到胞外。 该酶可被钙调素、酸性磷脂、不饱和脂肪酸和依赖于 cAMP 的蛋白激酶激活；可被钡酸盐、吩噻嗪等抑制。 3）肌浆网上 Ca2+Mg2+ATP 酶 存在于肌浆网膜上转运蛋白，将细胞浆内 Ca2+转运入及浆网内，与细胞膜上 Ca2+Mg2+ATP 酶有相似的特点。 6.冠状血管个性特征 X。 冠状血管的舒缩以心肌局部代谢产物调节为主，神经体液调节亦有相当影响。心肌的耗氧量成为构成冠状血管阻力的主要决定 因素，腺苷可以作为这个阻力代谢的一个环节。冠状血管对自主神经的直接反应同其它血管反应一样如激动 受体引起冠脉 收缩，激动 受体引起冠脉舒张。 冠状血管对某些血管收缩剂的反应往往较弱，甚至出现舒张反应，这一点与脑血管相似。Ag使大部分阻力血管收缩， 但却使冠脉舒张，这可能与冠脉内皮与平滑肌上的受体分布特殊性有关。 冠状动脉不同节段阻力的调节不尽相同。在 受体的分布上，一种观点认为大冠状动脉以 受体占优势，而小冠状动脉 以 受体占优势。另一种观点认为 肾上腺素能活动主要收缩心肌内小冠状动脉，而对心外膜大冠状动脉无明显影响。 冠状动脉的 受体主要是 2 受体。 受体被激动后可通过以下两条途径使冠脉扩张：直接兴奋冠脉 2 受体，使冠 脉扩张；先兴奋心肌 1 受体，使心肌代谢率增高，局部耗氧量增加，从而使冠脉扩张。胆碱能神经兴奋主要使小冠状动脉 舒张。 7.AS 发病机制学说。 脂质浸润学说 AS 斑块中有大量脂质聚集，浸润的脂质主要来源于低密度脂蛋白。 血栓形成学说 当动脉内皮损伤时，血小板聚集于损伤部位，与白细胞一起形成血栓。 损伤反应学说 内皮细胞损伤 单核细胞 生长因子 巨噬细胞 平滑肌细胞增殖 泡沫细胞 8.影响血管个性形成神经的因素。 以下三种神经因素影响血管个性化的形成： 1神经的种类 支配血管的神经种类不同，其血管效应不同。如皮肤、内脏阻力血管的交感肾上腺素能神经和支配骨骼肌血管的交感 胆碱能神经其作用截然相反，前者使血管收缩，后者使血管舒张。 2神经支配的密度 血管神经分布密度与血管反应的大小成正比。如交感肾上腺素纤维在大动脉分布较少，其分布密度随着动脉变细而增 加，因而小动脉和微动脉等阻力血管的反应性明 3共存递质的数量与种类 支配血管的自主性神经末梢除释放经典递质 NE 和 Ach 外，还可释放一种或一种以上的共存递质。这些共存递质以肽 类多见，如 NPY、CGRP、血管 显高于大动脉。 活性等。也可以是非肽类。伴随递质除具有直接舒缩血管的作用外，还有调节经典递质释放的作用。 支配不同血管的神经末梢释放的伴随递质的种类、数量、及递质之间的相互作用则可能表现出不同的血管效应，因而 可能是血管个性化的成因之一。 RAS 链式反应过程如下（如图）：血浆中，或组织中的肾素底物 RAS 链式反应过程 ，即血管紧张素原（angiotensinogen） ，在肾素的作用下水解，产生一个十肽（110） ，为血管紧张素 I（angiotensin I, Ang I） 。在血浆和组织中，特别是在肺循环血管内皮表面存在 ACE，Ang I 在 ACE 的作用下，其 C末端水解切 去 2 个氨基酸残基，产生一个八肽（l8） ，为血管紧张素 II（angiotensin II, Ang II） ，也可在 ACE2 作用下，C末 端失去一个氨基酸残基而生成九肽（19）的血管紧张素 19（Ang l9） 。Ang II 被血浆和组织中的 ACE2、氨 基肽酶和中性内肽酶（NEP）酶解，在 N末端切去一个氨基酸残基，生成七肽（28）的血管紧张素 III（Ang III） ， N再失去一个氨基酸残基而生成六肽（38）的血管紧张素 IV（Ang IV） 。在脯氨酰肽链内切酶（PEP）和脯氨 酸羧基肽酶（PCP）的作用下，Ang I 的 C末端切去三个氨基酸残基，或 Ang II 的 C末端失去一个氨基酸残基而 形成七肽（17）的血管紧张素 17（Ang l7） ；A