药理-学抗心律失常药

第二十二章 抗心律失常药 第 1 节 心脏的电生理学基础 一、正常心肌电生理 （一）心肌细胞膜电位 1、静息膜电位：呈内负外正的极化状态（约为-90 mv） 2、动作电位: （二）快、慢反应细胞 1、快反应细胞：心房肌、心室肌细胞、 希蒲氏细胞 2、慢反应细胞：窦房结和房室结细胞 AP 特点： 0 相除极主要由 L-型 Ca2+电流（慢钙电流）介导， 除极速度慢，传导速度慢，振幅小, 静息膜电位低（负值较低，-40-70mv） 。 静息膜电位不稳定，易产生 4 期自动除极化，自律性高。 （三）自律性： 窦房结细胞、房室结细胞、希普氏细胞 4 相缓慢自动除极 快反应细胞由 Na+内流决定 慢反应细胞由 Ca2+内流决定 （4）传导性 1、心肌细胞 AP 0 相去极化速率决定传导性的快慢 2、膜反应性：心肌细胞 AP 0 相上升最大速度（Vmax）与膜电位水平之间的函数关系 3、膜反应性高低是决定传导速度的重要因素 高 传导快；低 传导慢，易受到药物的影响 （5）有效不应期（effective refractory period,ERP) ERP 说明: Na+通道重新开放的最短时间，ERP/ APD 大，意味着心肌不起反应时间延长 第 2 节 心律失常发生机制 （1）折返（冲动传导障碍） 1单纯性传导障碍 2折返 （reentry）：指一次冲动下传后，又可顺着另一环路折回再次兴奋原已兴奋过的 心肌。 3、可分为解剖性和功能性折返两种 解剖性折返： 1）存在解剖学环路 2）环路中各部位不应期不一致 3）环路中有传导性下降的部位 4、产生折返的条件： 解剖或生理学环形通路； 单向传导阻滞；（功能性） 回路传导的时间足够长，折回的冲动（功能性） 落在原已兴奋心肌的不应期之外；（功能性） 相邻细胞 ERP 不均一 （2）自律性增高（冲动形成障碍） 1、自律性增高 1）引起自律性增高的因素： 4 相自动除极速度加快（Na+、Ca2+内流加快） ； 最大舒张电位变小（抑制 3 相 K+外流） ； 阈电位下移； 交感神经活性增高，心肌缺血导致的细胞内失钾、低血钾（血钾过低，心脏在复极 过程中 K+外流减少） 2、后除极和触发活动 后除极 （afterdepolarization）： 在一个 AP 后，产生一个提前的除极化。后除极（冲动形 成障碍） 特点：频率较快，振幅较小，呈振荡性波动，膜电位不稳定，易促发异常冲动发放，发生 心律失常 分为:早后除极(EAD)迟后除极(DAD) 心律失常发生机制 1、冲动形成障碍 正常自律性改变 窦房结 异常冲动发生 房室结和普氏纤维 后除极 早后除极和吃后除极 2、冲动传导障碍 单纯性传导障碍 折返 （3）离子靶点假说 第 3 节 抗心律失常药的基本作用机制及分类 一、抗心律失常的基本作用机制 针对形成异常 ：1、 降低自律性：2、 减少后除极: 针对传导异常：延长有效不应期（消除折返） 1、 降低自律性： 1） 减慢 4 相自动除极速率：抑制 4 相 Na+内流或 Ca2+内流- 自律性 2） 增大最大舒张电位：促进 K+外流-增加最大舒张电位-自律性 3）提高动作电位的发生阈值 4）延长 APD：阻滞 K+外流，主要延长 ERP 2、减少后除极 早后除极：Ca2+内流所致 钙拮抗药 迟后除极：C 内 Ca2+过多和短暂 Na+内流钙拮抗药 + Na+通道阻滞药 3、消除折返 (1） 改变传导性 加快传导取消单向阻滞，如：苯妥英钠: 促 K+外流加速复极-传导 减慢传导单向阻滞变为双向阻滞，如：奎尼丁：抑制 Na+内流-Vmax-传导 （2）延长 ERP消除折返 a. ERPAPD绝对延长 b. ERPAPD相对延长 c. 促使邻近细胞 ERP 的不一（长短不一）趋向均一 2、抗心律失常药物的分类 Vaughan Williams 分类法 类钠通道阻滞药 a 类 适度阻滞钠通道:奎尼丁、普鲁卡因胺 b 类 轻度阻滞钠通道:利多卡因、苯妥英钠 c 类 明显阻滞钠通道:氟卡尼、普罗帕酮 类 肾上腺素受体阻断药:普萘洛尔 类延长 APD 药:胺碘酮 类钙拮抗药:维拉帕米 第 4 节 常用抗心律失常药 类钠通道阻滞药 a 类药 适度(-)Na+通道,(-)K+和 Ca2+通道 0 相 Na+内流-传导速度 4 相 Na+内流-自律性 钠通道失活后恢复开放所需的时间- ERP 及 APD 一、奎尼丁 （quinidine） （ a 类 广谱抗心律失常药） 药理作用 1、降低自律性4 相除极速度，阈电位 治疗量 ： 心房肌、心室肌、普肯耶 f 自律性 对正常窦房结： 不明显 窦房结功能不全时：明显抑制 中毒量：增加 4 相去极斜率自律性 2、减慢传导:心房肌、心室肌、普肯耶纤维 抑制快钠通道0 相 Na+ 内流0 相去极速度 传导 单向阻滞变为双向阻 滞 消除折返 3、延长 ERP(有效不应期)：(-)3 相 K+外流，延长心房、心室、普肯耶 f 的 APD 和 ERP， 消除折返 4、对植物神经的影响：阻断 M-R-抗胆碱；阻断 -R心率加快（反射性） 临床应用：广谱 1、预防和转复心律：房颤、房扑、室上性和室性心动过速-电转律术后防止复发 2、频发性室上性和室性早博 不良反应： 1、胃肠道反应 2、金鸡纳反应：轻者：听力、耳鸣、视力模糊、胃肠不适；重者：复视、神志不清、 谵妄、精神失常 .心脏毒性(严重) 治疗量Q-Tc，50%为中毒症状 高浓度窦房阻滞、房室阻滞、室速、室颤、心脏停搏（奎尼丁晕厥）(普肯耶纤维出 现异常自律性) 、奎尼丁晕厥或猝死(偶见) 表现：患者意识丧失，四肢抽搐，呼吸停止，出现阵发性室上性心动过速，室颤而死 原因：过量,心室内弥漫性传导障碍及 Q-Tc 过度尖端扭转型心律失常（室颤前室性心 动过速） 抢救措施： 立即人工呼吸，胸外心脏挤压，电除颤 药物抢救： ivgtt 异丙肾上腺素 阿托品：HR110 次/分 乳酸钠：pH促 K+进入细胞血钾浓度 【药物相互作用】 1、与苯巴比妥、苯妥英钠合用效 2、与血管舒张药、-R(-)药、硝酸甘油合用 严重体位性低血压 3、与地高辛合用：地高辛的肾清除率 4、与双香豆素、华发林合用出血 a 类 普鲁卡因胺 Procainamide 广谱 【药理作用】：特点（与奎尼丁比较） 1 膜稳定作用奎尼丁 2 抗胆碱作用微弱 3 不阻断受体 【临床应用】：广谱抗心律失常 1 房扑和房颤: 奎尼丁 2 室性心动过速: 奎尼丁 3 急性心肌梗死，口服可预防室性心律失常（猝死）的发生 【不良反应】：较奎尼丁少且轻，长用：红斑狼疮样反应 b 类 利多卡因（ lidocaine） 抑制 Na+内流 促进 K+外流；轻度阻滞钠通道；主要作用于普肯耶纤维、心室肌 【药理作用】 1、普肯耶纤维自律性 促进 K+外流最大舒张电位自律性 (-)4 相 Na+内流-自律性 2、改变传导性 治疗浓度无影响 细胞外高 K+时-传导 急性心梗首选 血 K+降低-传导 大量高浓度（10g/ml）传导 3、相对延长不应期- 取消折返 2 相 Na+内流， 3 相 K+外流 APD、 ERP 抑制 Na+内流 促进 K+外流 ERP APD 【临床应用】 各种室性心律失常 1 室性心律失常-室性早搏、室性心动过速、室颤首选 2 急性心肌梗死或强心苷中毒所致室速或心室纤颤 【不良反应】 1 CNS：嗜睡、头痛、视力模糊、抽搐、惊厥、呼吸停止 2 II III 度房室传导阻滞禁用 3 眼震颤是利多卡因毒性的早期信号 b 类 苯妥英钠（phenytoin ） 特点： 1 自律性:促 K+外流-普肯耶 f 自律性 2 缩短 ERP：普肯耶 f 和心室肌加快传导 3 与强心苷竞争 Na+-K+-ATP 酶，加快房室结传导 4 用于室性心律失常（尤强心苷中毒所致） IC 类 普罗帕酮（propafenone) 特点： 1、减慢传导（心房、心室和普肯耶 f） ； 降低自律性（浦肯野 f） ； 延长 ERP 2、阻断 受体和 Ca2+通道（轻度） 3、用于室性和室上性心律失常 4、房室传导阻滞、加重心衰、Bp，不宜 与其他抗心律失常药合用 类 -受体阻断药：普萘洛尔 (propranolol) 【药理作用】 1、降低自律性：窦房结、房室结、普肯野 f 2、减慢传导：0 相 Ca2+内流房室结传导； Na+内流 浦肯野纤维传导 3、延长 ERP：房室结、浦肯野 f 【临床应用】 1、窦性心动过速：首选 2、室上性心律失常：房颤、房扑、阵发性室上速 3、心梗 4、室性心律失常：运动、情绪激动引发者 【不良反应】窦性心动 过缓、房室传阻；心衰、哮喘；降低 Bp，反跳现象 类 延长 APD 药（胺胺碘酮 ( amiodarone 乙胺碘呋酮)） 药理作用 1、降低自律性：窦房结、浦肯野 f 2、减慢传导速度：房室结、浦肯野 f 3、延长 APD 和 ERP：心房和浦肯野 f 4、阻断 、 受体 【临床用途】广谱 1、房扑，房颤及室上性心动过速较好 2、室速、室颤、室早疗效好，长期 po 可防止复发，猝死率 【不良反应】 1、消化道反应：恶心、呕吐、肝功能异常等 2、心脏抑制：窦过缓，房室传阻，Q-T 长； 阿托品无效 3、角膜微结晶沉淀：停药消失 4、严重：间质性肺炎 可形成肺纤维化 ；激素治疗 5、甲状腺机能紊乱：甲亢或甲减 类钙拮抗药：维拉帕米 (Verapamil ） 【药理作用】阻断 L-型慢钙通道 1.自律性:窦房结、房室结 （缺血心室、普 f ) (-)4 相 Ca2+内流 2.传导性:房室结 (-)0 相 Ca2+内流 3.ERP：窦房结、房室结 临床应用 1、阵发性室上性心动过速：首选 2、房室结折返所致室性心律失常 好 3、急性心梗、心肌缺血、强心苷中毒室早 有效 其他类-腺苷（Adenosine） 激活腺苷受体（A 受体） 1、缩短 APD、 自律性： （）心房 、房室结、心室 K+通道 2、延长房室结 ERP： （）L-型钙通道 3、 用于：迅速终止折返性室上性心率失常 不良反应 1.最常见：面部潮红、呼吸困难、胸痛和胸部压迫感 2.iv 过快 窦性停搏、窦性心动过缓 习题 1.胺碘酮（ ） A.延长 APD,阻滞 Na+内流 B.缩短 APD,阻滞 Na+内流 C.延长 ERP,促进 K+外流 D.缩短 APD，阻断 受体 E.缩短 ERP，阻断 受体 2. 属于 Ic 类的抗心律失常药是：（ ） A 奎尼丁 B 利多卡因 C 普罗帕酮 D 胺碘酮 E 维拉帕米 3.具有抗心律失常、抗高血压、抗心绞痛作用的药物是：( ) A 奎尼丁 B 利多卡因 C 普奈洛尔 D 硝酸甘油 E 氢氯噻嗪 4 下列对心房颤动无治疗作用的药物是： A 利多卡因 B 普奈洛尔 C 强心苷 D 奎尼丁 E 维拉帕米 用药选择 一、根据心律失常类型选药 1、窦性过速：R 阻断药（首选） ；也可用维拉帕米 2、房颤、房扑:电转律术后用奎尼丁；普罗帕酮；胺碘酮 3、阵发性室上性心动过速:维拉帕米；