肿瘤免疫治疗新方法

自体细胞免疫疗法自体细胞免疫疗法 CIKCIK （cytokine-inducedcytokine-induced killerkiller，中文名：，中文名： 自体细胞免疫疗法自体细胞免疫疗法 多多 种细胞因子诱导的杀伤细胞）种细胞因子诱导的杀伤细胞） 是将人外周血单个核细胞在体外用多种细胞因子（如抗是将人外周血单个核细胞在体外用多种细胞因子（如抗 CD3CD3 单克隆抗体、单克隆抗体、IL-2IL-2 和和 IFN-IFN- 等）共同培养一段时间后获得等）共同培养一段时间后获得 的一群异质细胞。由于该种细胞同时表达的一群异质细胞。由于该种细胞同时表达 CD3+CD3+和和 CD56+CD56+两种膜两种膜 蛋白分子蛋白分子, ,故又被称为故又被称为 NKNK 细胞样细胞样 T T 淋巴细胞淋巴细胞, ,兼具有兼具有 T T 淋巴细胞淋巴细胞 强大的抗瘤活性和强大的抗瘤活性和 NKNK 细胞的非细胞的非 MHCMHC 限制性杀瘤优点。因此限制性杀瘤优点。因此, ,应应 用用 CIKCIK 细胞被认为是新一代抗肿瘤过继细胞免疫治疗的首选方细胞被认为是新一代抗肿瘤过继细胞免疫治疗的首选方 案。案。 CIKCIK 细胞中的效应细胞细胞中的效应细胞 CD3+CD3+和和 CD56+CD56+细胞在正常人外周血中极细胞在正常人外周血中极 其罕见，仅其罕见，仅 1%1%5%5%。11 CIKCIK 特点特点 CIKCIK 细胞中的效应细胞细胞中的效应细胞 CD3+CD56+CD3+CD56+细胞在正常人外周血中极细胞在正常人外周血中极 其罕见，仅其罕见，仅 1%1%5%5%，在体外经多因子培养，在体外经多因子培养 28283030 天，天， CD3+CD56+CD3+CD56+细胞迅速增多，较培养前升幅可达细胞迅速增多，较培养前升幅可达 10001000 倍以上。实倍以上。实 验证明，扩增出的验证明，扩增出的 CD3+CD56+CD3+CD56+细胞来源于细胞来源于 CD3+CD56-TCD3+CD56-T 细胞，而细胞，而 非非 CD3-CD56+NKCD3-CD56+NK 细胞。同时发现在细胞。同时发现在 CD3+CD56-CD3+CD56-的的 T T 细胞中，除细胞中，除 CD4-CD8-TCD4-CD8-T 细胞外，其余三种细胞外，其余三种 T T 细胞亚群（细胞亚群（CD4-CD8+CD4-CD8+、CD4-CD4- 2 CD8-CD8-、CD4+CD8+CD4+CD8+）均可通过体外多因子培养而获得）均可通过体外多因子培养而获得 CD56CD56 分子的分子的 表达，而由于表达，而由于 CD4+CD8+CD4+CD8+细胞和细胞和 CD4-CD8-CD4-CD8-细胞在正常人外周血中细胞在正常人外周血中 含量极低而间接提示此含量极低而间接提示此 CD3+CD56+CD3+CD56+细胞绝大多数来源于外周血细胞绝大多数来源于外周血 中中 CD4-CD8+TCD4-CD8+T 细胞。而由于细胞。而由于 CD4-CD8-TCD4-CD8-T 细胞在培养细胞在培养 1 1 个月后有个月后有 近近 56%56%的的 T T 细胞同时表达细胞同时表达 CD56CD56 和和 CD3CD3，表明其也是，表明其也是 CIKCIK 细胞的细胞的 重要来源。比较重要来源。比较 CD3+CD56+CIKCD3+CD56+CIK 细胞中表达细胞中表达 CD8+CD8+和和 CD8-,CD8-,的两群的两群 细胞其杀瘤活性没有显著性差异，提示细胞其杀瘤活性没有显著性差异，提示 CIKCIK 细胞的细胞毒性与细胞的细胞毒性与 CD3CD56CD3CD56 表达成相关趋势，而与表达成相关趋势，而与 CD8CD8 的表达未表现出相关性。的表达未表现出相关性。 杀伤原理杀伤原理 CIKCIK 细胞能够通过三种途径杀灭肿瘤细胞和病毒感染细胞：细胞能够通过三种途径杀灭肿瘤细胞和病毒感染细胞： CIKCIK 细胞对肿瘤细胞和病毒感染细胞的直接杀伤：细胞对肿瘤细胞和病毒感染细胞的直接杀伤：CIKCIK 细胞细胞 可以通过不同的机制识别肿瘤细胞，释放颗粒酶可以通过不同的机制识别肿瘤细胞，释放颗粒酶/ /穿孔素等毒性穿孔素等毒性 颗粒，导致肿瘤细胞裂解。颗粒，导致肿瘤细胞裂解。 CIKCIK 细胞释放的大量炎性细胞因子具有抑瘤杀瘤活性：体外细胞释放的大量炎性细胞因子具有抑瘤杀瘤活性：体外 培养的培养的 CIKCIK 细胞可以分泌多种细胞因子，如细胞可以分泌多种细胞因子，如 IFN-IFN-、TNF-TNF- 、IL-2IL-2 等，不仅对肿瘤细胞有直接抑制作用，还可通过调节等，不仅对肿瘤细胞有直接抑制作用，还可通过调节 机体免疫系统反应性间接杀伤肿瘤细胞。机体免疫系统反应性间接杀伤肿瘤细胞。 CIKCIK 细胞能够诱导肿瘤细胞的凋亡：细胞能够诱导肿瘤细胞的凋亡：CIKCIK 细胞在培养过程中细胞在培养过程中 表达表达 FasLFasL（型跨膜糖蛋白）通过与肿瘤细胞膜表达的型跨膜糖蛋白）通过与肿瘤细胞膜表达的 FasFas（型跨膜糖蛋白）结合，诱导肿瘤细胞凋亡。型跨膜糖蛋白）结合，诱导肿瘤细胞凋亡。 3 CIKCIK 细胞发挥作用的三种途径细胞发挥作用的三种途径 杀瘤特点杀瘤特点 应用应用 LAKLAK 细胞是目前较为普及的肿瘤过继免疫治疗方案，细胞是目前较为普及的肿瘤过继免疫治疗方案， 广泛使用于黑色素瘤、肾细胞癌、非霍奇金淋巴瘤、广泛使用于黑色素瘤、肾细胞癌、非霍奇金淋巴瘤、肺癌肺癌和结和结 肠癌。因肠癌。因 LAKLAK 细胞扩增数量有限，杀瘤活性也较细胞扩增数量有限，杀瘤活性也较 TILTIL 等等 T T 淋巴淋巴 细胞为低，故虽然杀瘤谱广，但效果局限。相比较而言，细胞为低，故虽然杀瘤谱广，但效果局限。相比较而言，TILTIL 细胞本身较细胞本身较 LAKLAK 细胞具有更强大的抗瘤效力，但由于杀瘤谱窄，细胞具有更强大的抗瘤效力，但由于杀瘤谱窄， 制备困难，及在收集过程中可能导致的功能改变而限制了其临制备困难，及在收集过程中可能导致的功能改变而限制了其临 床应用价值。与上述两种效应细胞过继免疫治疗相比，床应用价值。与上述两种效应细胞过继免疫治疗相比，CIKCIK 细细 胞具有独特的优势，列举如下。胞具有独特的优势，列举如下。 1.1. 增殖速度快增殖速度快 CIKCIK 细胞在培养过程中加入细胞在培养过程中加入 IFN-IFN-、IL-1IL-1、抗、抗 CD3CD3、McAbMcAb、IL-2IL-2 等多因子后，细胞增殖速度迅速加快，远超等多因子后，细胞增殖速度迅速加快，远超 过过 LAKLAK 细胞。在培养第细胞。在培养第 2222 天增殖曲线达顶峰，约增加天增殖曲线达顶峰，约增加 100100 倍，倍， 其中其中 CD3+CD56+CD3+CD56+细胞不仅绝对数量增加细胞不仅绝对数量增加 10001000 倍以上，且所占百倍以上，且所占百 分比也大幅上升，培养至分比也大幅上升，培养至 28283030 天时达平台期，细胞毒活性亦天时达平台期，细胞毒活性亦 达峰值，而达峰值，而 LAKLAK 细胞培养前后数量没有明显增加。细胞培养前后数量没有明显增加。 2.2. 杀瘤活性高杀瘤活性高 CIKCIK 细胞是以细胞是以 CD3+CD56+TCD3+CD56+T 细胞为主的异质细胞群，大量体内细胞为主的异质细胞群，大量体内 外实验证实外实验证实 CIKCIK 细胞较细胞较以以 NKNK 细胞为主的细胞为主的 LAKLAK细胞具细胞具 4 备更强大的杀瘤活性，而且其体内杀瘤细胞毒性的维持不必依备更强大的杀瘤活性，而且其体内杀瘤细胞毒性的维持不必依 赖大剂量外源性赖大剂量外源性 IL-2IL-2 的持续给予。体外实验中，任欢和的持续给予。体外实验中，任欢和 LuLu 等等 均发现在体外等数量的均发现在体外等数量的 CIKCIK 细胞比细胞比 LAKLAK 细胞对肿瘤细胞系的杀细胞对肿瘤细胞系的杀 伤能力稍高或相近，但因伤能力稍高或相近，但因 CIKCIK 细胞在培养过程中细胞在培养过程中 CD3+CD56+CD3+CD56+效效 应细胞增长迅速，故应细胞增长迅速，故 CIKCIK 细胞的总杀伤单位（细胞的总杀伤单位（TLUTLU）为）为 LAKLAK 细细 胞的胞的 7373 倍甚至更高，其杀伤效率显著高于倍甚至更高，其杀伤效率显著高于 LAKLAK 细胞。肿瘤克隆细胞。肿瘤克隆 抑制实验显示，抑制实验显示，CIKCIK 细胞的瘤细胞抑制细胞的瘤细胞抑制 LogLog 指数为指数为 2.52.53.53.5， 较较 LAKLAK 细胞的瘤细胞抑制指数高细胞的瘤细胞抑制指数高 2 2 个个 LogLog。体内实验发现，对。体内实验发现，对 于在严重联合免疫缺陷小鼠身上构建的人类于在严重联合免疫缺陷小鼠身上构建的人类 B B 细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 SU-SU- DHL4DHL4 模型，模型，CIKCIK 细胞在清除荷瘤鼠体内肿瘤病灶，抑制转移，细胞在清除荷瘤鼠体内肿瘤病灶，抑制转移， 延长生存期等方面的作用均明显优于延长生存期等方面的作用均明显优于 LAKLAK 细胞。细胞。 3.3. 杀瘤谱广杀瘤谱广 CIKCIK 细胞虽然以细胞虽然以 CD3+CD56+CD3+CD56+ T T 细胞为主要效应细胞，但却没有细胞为主要效应细胞，但却没有 T T 淋巴细胞杀伤时的淋巴细胞杀伤时的 MHCMHC 限制性，故对于多种肿瘤细胞系（包限制性，故对于多种肿瘤细胞系（包 括括 NKNK 敏感的敏感的 K562K562 和和 NKNK 不敏感的不敏感的 HelaHela、HL60HL60、人、人 T T 细胞急淋细胞急淋 白血病白血病细胞系细胞系 OCRF-CEMOCRF-CEM，人淋巴瘤细胞系，人淋巴瘤细胞系 OCI-LY8OCI-LY8、LAM53LAM53，人，人 结肠癌细胞系结肠癌细胞系 HT-29HT-29、CR75CR75，人肾癌细胞系，人肾癌细胞系 A704A704）和新鲜肿瘤）和新鲜肿瘤 组织均表现出强大的杀伤活性。组织均表现出强大的杀伤活性。 4.4. 对多重耐药肿瘤细胞同样敏感对多重耐药肿瘤细胞同样敏感 5 WolfWolf 用阿霉素和长春新碱诱导出多重耐药细胞系用阿霉素和长春新碱诱导出多重耐药细胞系 K562/DOXK562/DOX 和和 CCRF-CEM-VBLCCRF-CEM-VBL，发现，发现 CIKCIK 细胞对化疗药物敏感的亲本细胞和不细胞对化疗药物敏感的亲本细胞和不 敏感的转化细胞均具有强大的杀伤活性，两者比较无差别。敏感的转化细胞均具有强大的杀伤活性，两者比较无差别。 5.5. 杀瘤活性不受杀瘤活性不受 CsACsA、FK506FK506 等免疫抑制剂的影响等免疫抑制剂的影响 MehtaMehta 观察到免疫抑制剂观察到免疫抑制剂 CsACsA 和和 FK506FK506 虽然可以抑制抗虽然可以抑制抗 CD3CD3 单单 抗介导的抗介导的 CIKCIK 细胞脱颗粒过程，却不影响靶细胞诱导的细胞脱颗粒过程，却不影响靶细胞诱导的 CIKCIK 细细 胞脱颗粒，并且胞脱颗粒，并且 CIKCIK 细胞对靶细胞的杀伤活性不会因此降低。细胞对靶细胞的杀伤活性不会因此降低。 6.6. 对正常骨髓造血前体细胞毒性很小对正常骨髓造血前体细胞毒性很小 SeheffoldSeheffold 通过通过 CFU-GMCFU-GM 形成实验检测形成实验检测 CIKCIK 细胞对骨髓造血前细胞对骨髓造血前 体细胞的影响，发现体细胞的影响，发现 CIKCIK 细胞对细胞对 K562K562 细胞的杀伤强度高达细胞的杀伤强度高达 3 3 级，级， 但对但对 GM-CFUGM-CFU 仅有不足仅有不足 1 1 级的抑制。级的抑制。 HolyeHolye 也证实也证实 CIKCIK 细胞对正常髓系克隆生成几乎没有影响，只细胞对正常髓系克隆生成几乎没有影响，只 是对红系的生成显示出轻度抑制，这可能与是对红系的生成显示出轻度抑制，这可能与 CIKCIK 细胞自身分泌细胞自身分泌 较高水平的较高水平的 IFN-IFN- 有关。有关。 7.7. 能抵抗肿瘤细胞引发的效应细胞能抵抗肿瘤细胞引发的效应细胞 Fas-FasLFas-FasL 凋亡凋亡 已证明过继免疫治疗失败的一个重要原因是过继效应细胞被肿已证明过继免疫治疗失败的一个重要原因是过继效应细胞被肿 瘤细胞表面表达的某些蛋白（主要是瘤细胞表面表达的某些蛋白（主要是 FasLFasL）诱导凋亡，而）诱导凋亡，而 CIKCIK 细胞虽然在细胞虽然在 FasFas 被占据后会引起少量细胞凋亡，但对其杀瘤细被占据后会引起少量细胞凋亡，但对其杀瘤细 胞毒性没有明显影响。胞毒性没有明显影响。VernerisVerneris 的实验提示的实验提示 CIKCIK 细胞内有抗凋细胞内有抗凋 亡基因表达，并检出多种保护基因，如亡基因表达，并检出多种保护基因，如 cFLIPcFLIP、Bcl-2Bcl-2、Bcl-Bcl- 6 X1X1、DAD1DAD1 和和 survivinsurvivin 的转录水平上调。同时发现的转录水平上调。同时发现 CIKCIK 细胞具细胞具 备合成备合成 FasLFasL 的能力，的能力，CIKCIK 细胞培养上清中可以检测到具生物学细胞培养上清中可以检测到具生物学 活性的水溶性活性的水溶性 FasLFasL，表明，表明 CIKCIK 细胞可以对抗体内细胞可以对抗体内 FasLFasL 阳性肿阳性肿 瘤所引发的效应细胞活性下降甚至消失。瘤所引发的效应细胞活性下降甚至消失。 影响杀伤活性的因素影响杀伤活性的因素 1.1.外源性细胞因子的补充外源性细胞因子的补充 CIKCIK 细胞的体外扩增需要外源性细胞因子，如细胞的体外扩增需要外源性细胞因子，如 IL-2IL-2、IL-IL- 7 7、IL-12IL-12 等的辅助，这些因子控制着人免疫系统内各种抗原特等的辅助，这些因子控制着人免疫系统内各种抗原特 异性细胞的扩增及其生物学活性。外源性异性细胞的扩增及其生物学活性。外源性 IL-2IL-2、IL-7IL-7、IL-12IL-12 可以显著促进淋巴细胞的生长，尤其存在有可以显著促进淋巴细胞的生长，尤其存在有 IL-2IL-2 和和 IL-7IL-7 条件条件 下下 CIKCIK 细胞的增殖率为高，而外源性细胞的增殖率为高，而外源性, , IL-2IL-2、IL-7IL-7、IL-12IL-12 对对 CIKCIK 细胞的细胞毒活性没有影响。外源性细胞的细胞毒活性没有影响。外源性 IL-2IL-2 和和 IL-7IL-7 的刺激的刺激 会降低会降低 CIKCIK 细胞表面相应受体的表达量，而细胞表面相应受体的表达量，而 CD28CD28 分子在分子在 IL-7IL-7 存在条件下较存在条件下较 IL-2IL-2 时表达更高。时表达更高。IL-12IL-12 会降低会降低 CIKCIK 细胞表面细胞表面 ICAM-1ICAM-1 的表达，的表达，IL-7IL-7 则会提高则会提高 CD56CD56 的表达。与的表达。与 IL-2IL-2 相比，相比， IL-7IL-7 可明显增加可明显增加 CD4+CD4+细胞的比例。虽然外源性细胞的比例。虽然外源性 IL-2IL-2、IL-7IL-7 和和 IL-12IL-12 培养过程中均可出现少量凋亡细胞，但有研究显示外源培养过程中均可出现少量凋亡细胞，但有研究显示外源 性性 IL-12IL-12 的添加会增加的添加会增加 CIKCIK 细胞中坏死细胞的比例。细胞中坏死细胞的比例。 抗抗 CD3McAbCD3McAb 不仅在不仅在 CIKCIK 细胞培养过程中起着重要作用，在提高细胞培养过程中起着重要作用，在提高 CIKCIK 细胞对细胞对白血病白血病及淋巴瘤的杀伤敏感性上同样具有促进作用。及淋巴瘤的杀伤敏感性上同样具有促进作用。 LefterovLefterov 将抗将抗 CD3McAbCD3McAb 与靶细胞预先共同孵育可增加与靶细胞预先共同孵育可增加 CIKCIK 细胞细胞 7 对其的杀伤敏感性，而且这种增强作用可以被抗对其的杀伤敏感性，而且这种增强作用可以被抗 FcRFcR 的抗体的抗体 （如抗（如抗 CD36CD36、抗、抗 CD32CD32）所部分阻断，间接证明抗）所部分阻断，间接证明抗 CD3McAbCD3McAb 引发引发 的杀伤活性增高与的杀伤活性增高与 FcRFcR 介导的抗体结合有关。介导的抗体结合有关。 2.2.多种细胞因子基因的转染多种细胞因子基因的转染 由于由于 CIKCIK 细胞扩增对外源性细胞因子有依赖，因此通过基因转细胞扩增对外源性细胞因子有依赖，因此通过基因转 移方法将相关基因转入移方法将相关基因转入 CIKCIK 细胞，不仅可减少外源性细胞因子细胞，不仅可减少外源性细胞因子 的使用量，还可提高的使用量，还可提高 CIKCIK 细胞自身的抗瘤活性。细胞自身的抗瘤活性。 IL-7IL-7：FitkeFitke 利用改进的腺病毒转基因系统将人利用改进的腺病毒转基因系统将人 IL-7IL-7 基因转基因转 染染 CIKCIK 细胞，发现转染后细胞可以生成较高浓度细胞，发现转染后细胞可以生成较高浓度 IL-7IL-7，最多者，最多者 可达可达 1 1 100pg/106cell/24h100pg/106cell/24h。合成的。合成的 IL-7IL-7 具有明显的生物学活具有明显的生物学活 性，可以促进转染性，可以促进转染 CIKCIK 细胞的增殖，显著高于未转染细胞。外细胞的增殖，显著高于未转染细胞。外 源源 IL-7IL-7 基因的表达同时改变了基因的表达同时改变了 CIKCIK 细胞对其他细胞因子的分泌，细胞对其他细胞因子的分泌， 其中尤以其中尤以 TNF-TNF- 分泌显著升高，这一现象在未转染分泌显著升高，这一现象在未转染 CIKCIK 体外添体外添 加加 IL-7IL-7 时并未观测到。虽然转染后时并未观测到。虽然转染后 CIKCIK 细胞表面各种与细胞杀细胞表面各种与细胞杀 伤活性相关的表面抗原，如伤活性相关的表面抗原，如 ICAM-1ICAM-1 等与未转染等与未转染 CIKCIK 细胞相比细胞相比 无明显变化，但转染后无明显变化，但转染后 CIKCIK 细胞在对多种肿瘤细胞系如肾癌、细胞在对多种肿瘤细胞系如肾癌、 恶性黑色素瘤以及结肠癌的杀伤能力较未转染恶性黑色素瘤以及结肠癌的杀伤能力较未转染 CIKCIK 细胞有明显细胞有明显 增强。增强。 IL-2IL-2：LuLu 等发现等发现 CIKCIK 细胞培养过程中细胞培养过程中 CD56CD56 分子的表达是分子的表达是 IL-2IL-2 依赖性的，但单独依赖性的，但单独 IL-2IL-2 的存在却会降低培养后的存在却会降低培养后 CIKCIK 细胞的表型细胞的表型 变化幅度。尽管有实验指出变化幅度。尽管有实验指出 CIKCIK 细胞的体内治疗并不需要细胞的体内治疗并不需要 IL-2IL-2 8 体外持续供给，但体外持续供给，但 ZollZoll 等的研究结果表明，体外培养中等的研究结果表明，体外培养中 IL-2IL-2 对对 CIKCIK 细胞的增殖和杀伤功能有促进作用。细胞的增殖和杀伤功能有促进作用。Schmidt-WolfSchmidt-Wolf 将包将包 含人含人 IL-2IL-2 基因片段的重组质粒用电穿孔法导入基因片段的重组质粒用电穿孔法导入 CIKCIK 细胞治疗转细胞治疗转 移性实体瘤，发现转染后细胞可分泌较高水平的移性实体瘤，发现转染后细胞可分泌较高水平的 IL-2IL-2（330-1330-1 800pg/106800pg/106 cell/24hcell/24h，平均达，平均达 836pg/106836pg/106 cell/24hcell/24h ）。虽然）。虽然 转染前后转染前后 CIKCIK 细胞表面各种膜蛋白表达并无显著变化，但体外细胞表面各种膜蛋白表达并无显著变化，但体外 检测转染后检测转染后 CIKCIK 细胞在增殖率和细胞杀伤活性上均高于未转染细胞在增殖率和细胞杀伤活性上均高于未转染 细胞。细胞。 制备流程制备流程 CIKCIK 细胞制备流程细胞制备流程 抽取患者的外周血，在抽取患者的外周血，在 3737，5%5%的二氧化碳培养箱中孵育的二氧化碳培养箱中孵育 2h2h，使用高速离心机分离，收集悬浮细胞，在体外（模拟人体，使用高速离心机分离，收集悬浮细胞，在体外（模拟人体 内环境），加入多种细胞因子如内环境），加入多种细胞因子如 CD3CD3 单抗，单抗，IFN-RIFN-R，IL-2IL-2 等培等培 养，每隔养，每隔 2-32-3 天换一次培养液，第天换一次培养液，第 7 7、1111、1313、1515 天收集天收集 CIKCIK 细胞，细胞，CD3+CD3+和和 CD56+CD56+细胞迅速增多，较培养前升幅可达细胞迅速增多，较培养前升幅可达 10001000 倍倍 以上。以上。 发展历程发展历程 19851985 年美国外科医生首次发现大剂量的年美国外科医生首次发现大剂量的 IL-2IL-2 在体外可以在体外可以 将淋巴细胞培养成具有很强肿瘤杀伤作用的细胞，称为将淋巴细胞培养成具有很强肿瘤杀伤作用的细胞，称为 LAKLAK 细细 胞。以后发现在培养液中加入胞。以后发现在培养液中加入 CD3CD3 单克隆抗体可以将这些细胞单克隆抗体可以将这些细胞 的肿瘤杀伤活性提高十几倍，扩增的数量也大幅提高，这种细的肿瘤杀伤活性提高十几倍，扩增的数量也大幅提高，这种细 9 胞称为胞称为 CD3AKCD3AK。在这个基础上再在培养液中加入。在这个基础上再在培养液中加入 INF-rINF-r、IL-1IL-1 等细胞因子等细胞因子, ,得到表达得到表达 CD3CD8CD56CD3CD8CD56 阳性的异质细胞群，这些阳性的异质细胞群，这些 细胞称为细胞称为 CIKCIK，相比，相比 LAKLAK 细胞增殖倍数更多，杀毒活力更强。细胞增殖倍数更多，杀毒活力更强。 19911991 年美国斯坦福大学年美国斯坦福大学 SchmidtSchmidt WolfWolf 等人首次报道了等人首次报道了 CIKCIK 细细 胞。胞。 国内临床应用情况和相关政策法规国内临床应用情况和相关政策法规 早在早在 19961996 年国内已有年国内已有 CIKCIK 细胞治疗技术临床应用的研究论细胞治疗技术临床应用的研究论 文发表，目前国内已有超过百家的医疗单位开展了该项治疗技文发表，目前国内已有超过百家的医疗单位开展了该项治疗技 术的相关临床应用与研究。术的相关临床应用与研究。 根据国际国内细胞治疗临床应用的进展状况，根据国际国内细胞治疗临床应用的进展状况，20092009 年年 5 5 月月 1 1 日卫生部颁发执行的日卫生部颁发执行的医疗技术临床管理应用办法医疗技术临床管理应用办法将将“自体自体 免疫细胞治疗技术免疫细胞治疗技术”列为三类医疗技术。列为三类医疗技术。22 适应症适应症 CIKCIK 细胞治疗属于过继细胞免疫疗法，由于细胞治疗属于过继细胞免疫疗法，由于 CIKCIK 细胞溶瘤细胞溶瘤 作用是非作用是非 MHCMHC 限制性的，即不受肿瘤组织类型的限制，因此对限制性的，即不受肿瘤组织类型的限制，因此对 任何一种肿瘤均有杀伤作用，但对高抗原表达的癌症疗效最好，任何一种肿瘤均有杀伤作用，但对高抗原表达的癌症疗效最好， 如：髓性如：髓性白血病白血病、黑色素瘤、肾细胞癌、转移性肾癌、非何杰、黑色素瘤、肾细胞癌、转移性肾癌、非何杰 金氏淋巴瘤等。其它癌症如金氏淋巴瘤等。其它癌症如肺癌肺癌、结肠癌、乳腺癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌肝癌、胃、胃 癌、大肠癌等，癌、大肠癌等，CIKCIK 细胞治疗亦有较好的疗效。细胞治疗亦有较好的疗效。CIKCIK 细胞治疗适细胞治疗适 用于任何一期的癌症患者，但对早期肿瘤患者或经过手术及放用于