肝小静脉闭塞症

肝小静脉闭塞症 （Hepatic venular occlusive disease HVOD） 1 病因 1 2 定义 主 要 内 容 辅辅助检查检查 3 4 临床表现 治疗疗 5 6 诊断 预预防 7 8 预后 2 近年研究表明，本病发生最早、最根本 的病理改变是肝窦阻塞，故又称肝窦 阻塞综合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome HSOS) HVOD是指肝小叶中央静脉和小叶下静 脉损伤导 致管腔狭窄或闭塞而产生的 肝内窦后型门脉高压症。 以肝大、腹水、体重增加和黄疸为特点 定义 3 主要见于食用了含吡咯烷生物碱 (PAs) 的野生植物 或草药，我国主要见于土三七，又称菊三七，为菊 科植物的根，有散瘀、止血、消肿功效 还与其他如酒精、口服避孕药、放射性损伤有关 病因-毒物和药物 4 土三七？三七？ 5 病因-造血干细胞移植(HST) 根据2015年欧洲骨髓移植协协作组组报道，HVOD在HSCT 后平均发生率为14% 症状与预处理方案、化疗药物及其服用剂量有关，个 体特异性、既往肝病史也是其影响因素 Mohty M, Malard F, Abecassis M, et al. Sinusoidal obstruction syndrome|sol|veno-occlusive disease: current situation and perspectives|mdash|a position statement from the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT)J. Bone Marrow Transplantation, 2015, 50(6):781-9. 6 临床表现 典型的临床表现：液体潴留导致的体重快速增加 疼痛性肝脏肿大 不明原因的高胆红素血症。 可分为三期 急性期：肝脾肿大、黄疸，肝功能损害 亚急性期：肝肿大、腹水，肝功能损害 慢性期：肝硬化临床表现，以门脉高压为主 7 8 实验实验 室检查检查 HVOD的早期标志：血清透明质酸、 CA125和Vwf-裂 解酶ADAMTS13 其他内皮损伤标 志如血栓调节蛋白和P选择素的增高 纤维蛋白溶酶原激活剂的抑制物-1（PAI-1）、N端III 型前胶原及其前肽P-III-P等的血清水平升高。 辅助检查 9 影像学-超声 缺乏诊断标准，主要靠医生的经验：血液逆流 （脉冲多普勒超声观察到门静脉血流减少或逆向） 可发现肝大、腹水、肝静脉变细和（或）胆道扩张 二维超声图中肝静脉压力梯度（HVPG）和肝动脉阻力指 数显著升高也是HVOD相关性肝损伤的一个敏感指标。 10 图1 肝静脉变 细 图2 门静脉内反向血 流 图3 肝动脉RI增高 11 影像学-CT CT可见肝脏斑片状增强，即 增强动脉期和门静脉期“地 图样”密度改变。 12 图1 腹部CT平扫图2 腹部增强CT 13 MRI表现为肝实质呈雪花片样不均匀强化 影像学-MRI 图4 肝实质信号不均匀 ，T2WI表现为片状高 信号，呈“云絮”状 图5 增强后动脉 期肝内信号偏低 图6门脉期见门脉分 支末端区肝实质片 状强化，呈不均匀分 布 14 病理组织学 部分中央静脉阻塞 HVOD的诊断主要依 赖于肝组织活检。 肝穿刺活检病理： 肝小静脉阻塞 肝小静脉管腔偏心 性狭窄或硬化 第3带细胞坏死 肝窦纤维化 15 主要基于症状和体征，病史（尤其是服用土三七及 SCT史），还应排除混淆该病的其他疾病，如病毒 感染、移植物抗宿主病、继发性胆汁淤积性败血症 、心衰和肝脏肿瘤浸润。 诊断 16 常用的HVOD临床诊断标准 Baltimore巴尔的摩标准 Seattle西雅图标准 高胆红素血症，血清胆红素2 mg/dl 肝肿大或肝源性右上腹疼痛 腹水或由于水潴留导致体重增加超过原体重2% 有触痛的肝肿大 体重增加超过基线5% 腹水 SCT后20 d内有以下2条 或2条以上表现者 SCT后21天内出现高胆红素血症 (血清胆红素2 mg/dl) ,同时至 少有以下2条表现 17 诊断 文献报道经静脉插管测定肝静脉嵌塞压和肝静脉压力 梯度（HVPG）可确定有无HVOD引起的门脉高压 HVPG10mmHg提示HVOD，其特异性可达90%，且 HVPG高低对疾病预后有一定价值，且该检查 可进行 肝组织活检，但国内开展较少 Chai G, Hong L. Value of hepatic angiography and of hepatic venous pressure gradient measurement in diagnosis of hepatic veno-occlusive diseaseJ. Medical Journal of the Chinese Peoples Armed Police Forces, 2007, 18(11):828-830. 18 鉴别诊断 最易与HOVD混淆的是布-加氏综合征(B-CS) ：B-CS是由 先天性大血管畸形或外源性压迫等所致肝静脉和其开口 以上段下腔精美阻塞性病变引起的，常伴有下腔静脉高 压的一种肝后门脉高压症。下腔静脉造影和肝静脉造影 可明确BCS。肝活检对B-CS和HOVD最有鉴别意义，B- CS时肝静脉内可有血栓形成，且多在主肝静脉出口部受 累，HOVD则无肝静脉血栓形成，病变主要累及中央静 脉和小叶下静脉。 急性HOVD还应与急性肝炎和急性重型肝炎相鉴别。 19 治疗 本病当前尚无特效疗法，以支持治疗和对症处理为主: 早期可疑病例，及时停止接触、摄取和应用肝毒性物 质 支持疗法：通过限制钠的摄入、利尿药和腹腔穿刺 来治疗腹水。在严重患者常需纠正凝血紊乱、脏器衰 竭和预防感染，并通过清除肠道感染来避免细菌的异 位。 20 治疗 特异性治疗疗：HVOD的早期应给予抗纤维蛋白溶解剂以 促进纤维 蛋白的溶解，伴或不伴抗凝治疗，但发生严重 出血时应避免使用。 去纤维蛋白多核苷酸（10-60mg/(kg.d)， 4次/日）是一种具有抗纤维蛋白溶解和 抗栓活性的多聚多氧核苷酸，可减少白 细胞滚动和与内皮的黏附，降低凝血因 子的产生和循环中PAI-1的水平。 21 治疗 经颈经颈 静脉肝内分流术术（TIPS）有助于解除充血肝窦的 压力，减轻门脉高压和预防HVOD患者发生肾衰竭， 严重HVOD已发生MOF的患者一般不建议使用TIPS治疗 。 肝移植：最有效！ 可作为药物治疗无反应、肝衰竭的最后一根稻草 。 22 治疗 文献曾报道: 糖皮质激素(个案）：抗纤维化，存在争议 低分子肝素抗凝 组织纤溶酶原激活剂（rtPA）溶栓; 前列环素E1改善微循环； 熊去氧胆酸减轻胆汁淤积； 谷氨酰胺; N 一乙酰半胱氨酸; 经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）-降低门脉压力， 减少腹水，不改善预后; 原位肝移植-最有效 23 预后 HVOD患者体重增加的比例、胆红素、腹水、末梢水 肿均和较差的存活有关，HVPG20mmHg是独立的 死亡预测标 志 急性HVOD约半数于26周恢复，20%死于肝衰竭； 慢性HVOD主要死于肝硬化门脉高压的并发症，如肝 性脑病、继发性感染等 重症HVOD对内科治疗反应差，常并发多脏器功能衰 竭，死亡率可达98