【精美医学课件】从胺碘酮指南看抗心律失常药物治疗

从胺碘酮指南看抗心律失常 药物治疗 北京阜外医院急诊科 杨艳敏 盐盐 酸酸 胺胺 碘碘 酮酮 化学结构 式 OO C C C C 2 2H H5 5 -O-O-CHCH 2 2 -CH-CH 2 2 -N-N HCl HCl C C 2 2H H5 5 (CH(CH 2 2 ) ) 3 3 -CH-CH 3 3 I I I I AmiodaroneAmiodarone OO 碘化苯并呋喃衍生物 六十年代后期发现胺碘酮具有抗心绞痛作用 七十年代初才发现胺碘酮有明显抗心律失常作用 八十年代初美国用它治疗顽固性心律失常，因剂量大(负荷 剂量达37.8g,维持量达1.2g/d)，出现严重毒副作用 胺碘酮的临床应用进入低潮 1989和1991年心律失常抑制试验(CAST I和II)的结果表明， IC类抗心律失常药氟卡尼、英卡尼和莫雷西嗪治疗心梗后 室性心律失常作用值得怀疑 重新评价胺碘酮治疗心律失常的地位 胺碘酮发展简 史 抗心律失常药物应用 l从胺碘酮应用的兴衰，反应出心律失常治疗的探索过 程，以及合理应用抗心律失常药的重要性 lCAST试验后心律失常治疗观念转变： 强调基础疾病治疗，去除诱因 降低死亡率 通过终止心律失常或控制室率改善 血流动力学状态 消除由心律失常引起的症状 抗心律失常药物评价 l药物控制心律失常的有效性 l安全性：药物促心律失常作用、负性变时、 负性变力、脏器毒性 l远期预后影响 多因素作用 钾通道阻滞(III类药物)： 可同时抑制慢、快成分的延迟整流钾电流（IKs、IKr）。阻 滞超快激活的延迟整流钾电流（IKur）和内向整流钾电流（IK1）。 不同于其它纯类药（选择阻滞Ikr ），具有一定的使用依 赖性，尽管延长QT，极少产生扭转室速。 钠通道阻滞(轻度) 不同于其它类药，促心律失常少，不增加死亡率，不抑制 心功能 作用特点 作用特点 多因素作用 钙通道阻滞(轻度) 抑制早期后除极(EAD)和延迟后除极(DAD) 减少扭转室速 非竞争性抑制a、b肾上腺素能受体 削弱交感肾上腺系统活性，抑制急性期的电不 稳定 性。利于VT/VF防治， 抗心律失常作用抗心律失常作用 减慢窦性心律 延长心房肌、心室肌动作电位时程和有效不应期 延长旁路前向和逆向有效不应期 减慢心房、房室结和房室旁路的传导 药理作用(1) 抗心肌缺血作用抗心肌缺血作用 降低外周阻力并且减慢心率，从而降低心肌耗氧量 直接作用于冠脉血管平滑肌，增加冠脉流量 口服负性肌力作用轻或无 降低主动脉压和外周阻力，从而维持心输出量 药理作用(2) 心电图改变心电图改变 RR间期延长 PR间期延长 QT间期延长 QRS波通常不增宽 可出现独特的分裂双峰T波 代谢特点 l极高的脂溶性，分布容积大（60L/kg） l易在肺、肝、肾、心、脂肪等沉积 l口服生物利用度30-50，口服达峰时间2.5-5小时 l静脉达峰时间15-30分钟 l属三室模型 l血药浓度和剂量呈线性相关 l需要数月达到血浆稳态 l血药浓度与临床疗效及毒性作用相关性不好 l肝脏代谢，粪便、胆汁排泄，几乎不从肾脏排泄 l清除半衰期变异大且长:口服 35-110天 l胺碘酮主要代谢产物去乙基胺碘酮亦具有药理活性，比胺碘 酮的清除半衰期更长 胺碘酮的临床应用 以上特点决定了： l胺碘酮具有广谱抗心律失常作用 l用药方法 负荷量维持量 l起效时间长，停药后清除时间长 l用药的复杂性 不同剂型 静脉制剂与口服制剂作用不完全相同 静脉应用早期主要表现为I, II, IV类抗心律失常 药物的作用，III类药物的作用出现较晚 较长时间静脉用药会出现口服药的药理作用 胺碘酮口服起效及清除均慢，其口服需数天至数周 起效,负荷量越大，起效越快 静脉起效时间数小时 胺碘酮指南的制定 l40余年的临床应用，积累一定的经验 l胺碘酮的有效性及安全性有了循证医学的证据 l90年代后AM使用全球性增长，到1998年占了总 的抗心律失常药物处方的24.1 l胺碘酮的药理、药代的复杂性 l有效的抗心律失常作用之外，具有一定的心脏 外的不良作用 l为了规范化及合理应用的需要，制定了指南 胺碘酮在室性心律失常中的应用 l胺碘酮在高危患者中的一级预防 l胺碘酮治疗VT/VF的疗效 l胺碘酮在二级预防中的作用 胺碘酮应用进展 l潜在恶性室性心律失常(心梗后) BASIS-评价抗心律失常治疗对心梗伴无症状的复杂性室性 心律失常患者死亡率的影响, 胺碘酮组显著降低总 死亡率61% ，降低心律失常事件发生率 66% CAMIT-心梗后伴随频发室早患者降低需复苏的室颤或降低需复苏的室颤或心律心律 失常死亡的危险失常死亡的危险48.5%,48.5%,对总死亡率无影响对总死亡率无影响 EMIATEMIAT-对心梗并伴随左室射血分数降低的存活者降低心律 失常死亡的危险 35，对总死亡率无影响对总死亡率无影响 胺碘酮应用进展 l l 心衰心衰 GESICA-评价低剂量胺碘酮治疗严重充血性心衰的临床疗效： 降低总的死亡危险28% 降低猝死的危险27%降低无室速人群死亡危险24.5% 降低室速人群死亡危34% 降低死亡和心衰住院的危险31% CHF-STAT防治心衰室性心律失常优于其它药物 l l ATMA ATMA 胺碘酮研究荟萃分析胺碘酮研究荟萃分析 对新近有心梗或心衰的患者预防性应用胺碘酮减少心律失常、猝死对新近有心梗或心衰的患者预防性应用胺碘酮减少心律失常、猝死 2929，并最终，并最终减少减少1313总死亡率总死亡率 胺碘酮室性心律失常应用进展 胺碘酮在室性心律失常中的应用 l胺碘酮在高危患者中的一级预防 l胺碘酮治疗VT/VF的疗效 l胺碘酮在二级预防中的作用 胺碘酮应用进展 l威胁生命VT/VF CASCAD胺碘酮对VF存活者降低心脏性死亡、VT/VF Scheinman等威胁生命VT患者应用剂量调整胺碘酮研究 Kowey等随机双盲比较胺碘酮和溴苄胺治疗VT/VF 由于上述临床试验结果，FDA批准胺碘酮用于对常规抗心律 失常药无效的血流动力学不稳定的VT和VF的治疗 持续室速：新的试验 “Intravenous lidocaine versus intravenous amiodarone (in a new aqueous formulation) for incessant ventricular tachycardia” Somberg JC, Bailin SJ, Haffajee CI, et al. Am J Cardiol 2002;90(8):853-9. l目的：评价静脉胺碘酮与利多卡因在电转复无效的无休止室速中的疗效 l方法：双盲平行研究。患者随机接受水溶胺碘酮制剂（150mg2次静注）或利多卡 因（100mg2次静注继以24小时维持）。首次治疗方法不能终止室速，则交换用药 。 l结果： 29例,胺碘酮组18例，利多卡因组11例。2组基线资料无差异。 VT 即时终止胺碘酮组14 例 (78%) ，利多卡因组 3 (27%) (p vol. 341:871-878, Sept. 16,1999vol. 341:871-878, Sept. 16,1999 Peter J.Peter J. Kudenchuk Kudenchuk, M.D. etc., M.D. etc. ARRESTARREST 研究背景： 尚未有随机的研究证实，抗心律失常药物能改善 院外心脏停搏的患者的复苏成功率。 研究设计： 随机，双盲，安慰剂对照的研究 心跳骤停 VF 或无脉搏VT 除颤x 3 肾上腺素 再次除颤 持续的或复发的 VT/VF 研究药物 标准的ACLS治疗 安慰剂 胺碘酮 稳定节律 停搏或无 脉搏的电 生理活动 从研究中排除 ARREST流程图 ARRESTARREST 研究终点研究终点 一级终点 入院时的生存率 二级终点 不良反应 恢复自主循环的时间(ROSC) 应用研究药物后的电击次数 出院时的存活率 出院时的神经病学状态 可达龙或安慰剂治疗在所有患者可达龙或安慰剂治疗在所有患者 及各亚组中对入院存活率的疗效及各亚组中对入院存活率的疗效 所有患者 室颤 心脏停搏或 PEA转成室颤 ROSC无ROSC 患者的入院存活率% 胺碘酮 安慰剂 从发现到接受研究药物的时间 对患者存活率的影响 患者的入院存活率% 患者出院时的情况 患患 者者 % % 0 10 20 30 40 50 60 70 13.413.2 54.5 51.5 16.1 15.3 54.5 50.0 AmiodaroneAmiodarone PlaceboPlacebo 所有类型的心律VF原发节律 NSD 存活 无CNS发病存活 无CNS发病 总 结： 可达龙IV用于除颤难治性室颤 l显著提高患者的入院存活率 l在一些亚组中更为有效 l恢复自主循环后发生低血压/心动过缓的较多，但 属可控制 l对出院时的存活率影响尚有待进一步研究 在电复律无效的心室颤动中 胺碘酮与利多卡因的对比研究 ALIVE试验 Amiodarone as compared with LIocaine for shock-resistant VEtricular fibriliation N Eng J Med, N Eng J Med, 2002;346(12):884-902002;346(12):884-90 试验目的 l利多卡因传统上用于反复发作的室 颤和顽固室颤，但没有随机临床 试验证实 l比较静脉胺碘酮和利多卡因在院外 心脏骤停患者中辅助除颤的作用 ALIVE试验设计 l用药方法： 双盲双模拟法用药 胺碘酮与利多卡因安慰剂，或胺碘酮安慰剂与 利多卡因 胺碘酮5mg/kg+5%GS30ml，利多卡因1.5mg/kg 静注 用药后再次除颤 2次除颤后仍无效，再给胺碘酮2.5mg/kg或利 多卡因1.5mg/kg 继续标准高级心肺复苏 ALIVE试验结果 试验药物对入院存活率的影响 入院存活率 P=0.009 P=0.04 P=0.04 P=0.03 P=0.08 ALIVE试验结果 试验药物对入院存活率的影响 入院存活率 早用药组：派遣至用药24分钟 晚用药组：派遣至用药24分钟 193分 194分 327分 315分 时间作用：p0.001 药物作用：p=0.005 时间与药物相互作用：p=0.26 ALIVE试验结果 试验药物对出院存活率的影响 l胺碘酮组：9/41(全组5%) 利多卡因组：5/20(全组3%) p=0.34 均为起始心律为室颤者 l以起始心律为室颤者计： 胺碘酮组：9/140（6.4%） 利多卡因组：5/132（3.8%） p=0.32 ALIVE试验结论 l胺碘酮在心肺复苏的起始阶段中有明确临床疗 效 l对院外顽固的心室颤动，胺碘酮好于利多卡因 l越早使用胺碘酮，短期效益越大 l根据本试验的结果和其他试验累计的资料，似 说明在院外除颤无效的室颤中无使用利多卡因 的指征 室颤/无脉搏室性心动过速：新的试验 “The use of undiluted amiodarone in the management of out-of-hospital cardiac arrest” Skrifvars MB, Kuisma M, Boyd J, et al. Acta Anaesthesiol Scand 2004;48(5):582-7. l在赫尔辛基急救中心评价未稀释胺碘酮在心脏骤停患者中应用的经验和副作 用 l方法： 按照指南，在3次除颤和肾上腺素后，弹丸注射300mg胺碘酮，尽量 采用中心静脉 记录血压，心率，血管活性药，自主循环恢复等情况 l结果： 180 例 VF/VT, 75 (42%)在接受其他复苏程序时接受未稀释胺碘酮 在自主循环恢复后和转运中血压，需要血管活性药在使用和未使用 胺碘酮者相似 l结论: The present study suggests that amiodarone can be administered undiluted without unmanageable haemodynamical side-effects in the treatment of out-of-hospital cardiac arrest. This is likely to save time and simplifies the treatment protocol in the prehospital setting. 室颤/无脉搏室速处理程序 抗心律失常药首选胺碘酮（b） 利多卡因和镁剂也可用（未确定类 ） 2004年ACC/AHA急性心肌梗死指南 室颤和无脉搏的室速 剂量与用法 室颤或无脉室速（心肺复苏）的抢救 经连续3次除颤+肾上腺素+1次除颤未能成功 胺碘酮300 mg（5mg/kg） iv， 然后除颤 仍无效10 15 分钟后，追加150 mg（ 2.5mg/kg) 室颤转复后，静脉维持 胺碘酮在房颤中的应用 胺碘酮应用进展 心房颤动心房颤动 低剂剂量乙胺碘呋酮呋酮 用于心房颤动颤动 或心 房扑动动心脏转脏转 复后 维维持窦窦性心律 JAMA 1992;267:3332-3333 89例心脏转脏转 复后1、2和3年间维间维 持 窦窦性心律病人的累积积百分比分 别为别为 61%、56%和53% 胺碘酮对难酮对难 治性房 颤颤或房扑维维持窦窦性 心律的长长期疗疗效 Am J Cardiol 1995; 76: 47-50 110例 对对慢性房颤颤1年、3年和5年维维 持窦窦律分别为别为 95 、90和 82 对阵发对阵发 性房颤颤1年、3年和5年 维维持窦窦律分别为别为 80、57 和 43% CTAFThe New England Journal of Medicine -Vol. 342 March 30 2000 403例 一年内一年内维维维维持正常持正常窦窦窦窦性心律：性心律： 胺碘酮酮：69%传统传统 治疗疗： 39% 胺碘酮酮在预预防房颤颤复发发方面 较较索他洛尔或普罗罗帕酮酮更为为 有效有效 胺碘酮应用进展 l l 心房颤动心房颤动 1994年杨艳敏等 81例慢性房颤，用药后9例转复，余72例电转复。平均随访14.5月 。维持窦性心律半年71.6%，1年63.0% 2001年任自文等 68例非瓣膜病性房颤(阵发房颤56例,持续房颤12例)。随访平均3.8 年。显效（阵发发作消失，持续转复）72.1%， 有效（阵发发作减 少60%，持续转为阵发）14.7% 2001年刘坤申等 108例房颤复律后，胺碘酮维持窦律有效率1个月，半年，1年和2年 分别为98.1%，88.3%，71.8%，56.3%。而奎尼丁为65.0%，20.0%， 0，0 胺碘酮与房颤胺碘酮与房颤/ /房扑房扑 胺碘酮治疗房颤、房扑的作用 直接转复为窦性 不能转复，但心室率降低 ，血液动力学及症状 改善 降低电击心房除颤阈值(不同于I类) 有利于电击复律后窦律的维持 胺碘酮转复心房颤动 l急性复律胺碘酮静注优于奎尼丁(口服) l急性转律，与IC类药物(氟卡尼、普罗帕酮)比较： 急性转复率相似 早期转复率(1h内)，IC类药物高于胺碘酮 24h的转复率胺碘酮 略优于IC类药物 l转复48h内房颤 先给静脉负荷150300mg静注，20mg/kg 24h静滴 有效转复律可达5595 l超过48h 房颤转复 华发令抗凝，INR 2.03.0 600mg/d一周，400mg/d一周，200mg/d 维持 不能转复者电复律 胺碘酮控制房颤心室率 胺碘酮口服或静脉给药，虽可以降低室率，但 长 期应用可能有一定副作用（b类） 但对危重患者控制室率（） 阻滞剂（） 钙拮抗剂（） 洋地黄：伴有心功能不全者选用 胺碘酮与房颤胺碘酮与房颤/ /房扑房扑 胺碘酮治疗房颤的进展 胺碘酮与受体阻滞剂合用，心脏死亡、心律失常 及猝死死亡相对危险均较单用其一明显降低 胺碘酮与血管紧张素受体拮抗剂合用，可使维持 窦性心律者明显增多 心脏手术前后用胺碘酮预防房颤发作 药物不良作用 l胺碘酮的药理学特征复杂，作用多样,会引起 多种不良反应 l由于半衰期长, 胺碘酮潜在的器官毒性比半 衰期短的药物更严重,也更难处理 l药物的副作用有一定程度的剂量相关性，随 用药时间的延长而增加 l主要表现在对肺、甲状腺、肝脏等不良作用 ATMAATMA不良反应不良反应 导致早期永久性停药的主要不良反应 Amiodarone(%)Placebo(%)OR 甲减181/2580(7.0)27/2545(1.1)7.3 甲亢37/2580(1.4)13/2545(0.5)2.5 周围神经病12/2580(0.5)4/2545(0.1)2.8 肺浸润42/2580(1.6)12/2545(0.5)3.1 心动过缓44/2580(1.7)19/2545(0.7)2.6 肝功能26/2580(1.0)9/2545(0.4)2.7 可达龙的益处可达龙的益处 抑制心律失常，降低死亡率 不影响心功能，适用于心功能不全者 抗心肌缺血，适用于缺血性心脏病 房颤或房扑心脏转复后维持窦律最有效 有效控制房颤房扑心室率 不产生束支传导阻滞