乳腺癌分子分型与个体化辅助化疗策略

乳腺癌分子分型与个体化辅助治疗策略 苏州大学附属第一医院 肿瘤科 陶 敏 主要内容 l 乳腺癌辅助治疗进展 l 分子分型与新辅助化疗 l 分子分型与辅助化疗 主要内容 l乳腺癌辅助治疗进展 l 分子分型与新辅助化疗 l 分子分型与辅助化疗 乳腺癌辅助治疗进展 治疗药物 出现一些新的药物 （化疗、靶向药物） 治疗策略 根据分子分型选择治疗方案 （个体化) 合 理 选 择 药 物 肿瘤治疗的基本原则肿瘤治疗的基本原则分期治疗分期治疗 T (Tumor) M (Metastasis) N (Node) TNM分期 TNMG分期 G (Gene) 同一分期 不同治疗 不同分期 不同治疗 个 体 化 Goldhirsch A, et al. J Clin Oncol. 2003 ;21(17):3357-65. 20032003年年St. GallenSt. Gallen以病理以病理为为为为主的主的风险评风险评风险评风险评 估和治估和治疗疗疗疗策策 略略 Goldhirsch A, et al. Ann Oncol. 2005 ;16(10):1569-83. 20052005年年St. GallenSt. Gallen以病理以病理为为为为主的主的风险评风险评风险评风险评 估估 和治 和治疗疗疗疗策策 略略 HER2/neu过 过表达或扩扩增纳纳入风险评风险评风险评风险评 估估 20072007年年St. GallenSt. Gallen对可手术乳腺癌风险评估对可手术乳腺癌风险评估 Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2007; 18:1133-1144. 低危淋巴结阴性且符合以下所有特征 pT2cm 病理分级为1级 未侵犯肿瘤周边血管 ER和/或PR阳性 无HER2/neu过表达或扩增 年龄35岁 中危淋巴结阴性至少具备以下特征中一项 pT2cm 病理分级为2-3级 有肿瘤周边血管侵犯 ER和PR阴性 HER2/neu过表达或扩增 年龄2cm (%)35/64 ER：+/-或未知 (%)59/41 N：1-3/4-9/10+ (%)46/42/12 初始接受乳房切除术术 (%)70 5年DFS (%)67 (66-69) 5年OS (%)78 (77-80) Henderson IC, et al. J Clin Oncol 2003; 21:976-983. 淋巴结阳性 (N=3121) C A T C A R 化疗剂量单位均为mg/m2 CALGB 9344：ER+/HER2-亚组，蒽环类 基础上联合紫杉类化疗后对DFS无明显改善 AC-T AC ER+/HER2- 无病生存概率 (%) P=0.071 时间 (年) 036912 0 20 40 60 80 100 Hayes DF, et al. NEJM 2007; 357:1496-1506. BCIRG 001：FAC vs. TAC TAC (n=745) FAC (n=746) 中位年龄龄 范围围 (岁岁)49 (26-70)49 (23-70) 肿肿瘤大小 (%) 2cm39.742.9 2-5cm52.651.3 5cm7.75.8 淋巴结结状态态 (%) 1-3个62.761.5 4个37.338.5 ER+或PR (%)76.175.7 HER2 (%)20.822.0 阳性20.822.0 未知15.415.3 保乳术术 (%)40.341.2 乳房切除术术 (%)59.758.8 A：50；F：500；T：75；C：500 淋巴结阳性 (N=1491) C A F C A T R Martin M, et al. N Engl J Med 2005; 352:2302-2313.化疗剂量单位均为mg/m2 BCIRG 001：ER+/HER2-亚组， TAC与FAC的DFS相似 时间 (年) 0 20 40 60 80 100 123450 无病生存概率 (%) P=0.112 TAC (n=422) FAC (n=405) Hugh J, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1168-1176. BCIRG 001：ER+/HER2-或Ki67-（ Luminal A) Luminal A)亚组 TAC的DFS不优于FAC 无病生存概率 (%) 时间 (年) TAC vs. FAC HR=0.70 95%CI=0.27-1.83 P=0.472 FAC (n=107) TAC (n=104) 012345 0 25 50 75 10092.2% 89.3% Hugh J, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1168-1176. 荟萃分析：淋巴结阳性的ER+/HER2- 辅助化疗在蒽环类基础上增加紫杉类不改善DFS Ellis P, et al. Lancet 2009; 373:1681-1692. HR(95% CI) 0.75 (0.55-1.03) 1.05 (0.81-1.36) 0.78 (0.52-1.15) 1.09 (0.89-1.33) 0.97 (0.85-1.11) BCIRG 001 CALGB 9344 GEICAM 9906 TACT(仅淋巴结阳性) 小计 HR(95% CI) 0.51.01.5 紫杉类更好对照组更好 BCIRG 001：ER+/HER2+或Ki67+(Luminal B)Luminal B)亚组 在蒽环类基础上联合紫杉类后显著延长DFS 无病生存概率 (%) 01 0 40 60 80 100 20 2345 时间 (年) TAC (n=408) FAC (n=397) P=0.025 Hugh J, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1168-1176. 分子分型与个体化辅助化疗策略 Luminal AER+/HER2-/Ki67- ER+/HER2- Luminal B(HER2-) ER+/HER2-/Ki67+ Luminal B(HER2+) ER+/HER2+ HER2+ HER2+ER-/HER2+ TNBCER-/HER2-TNBC 蒽环类辅助化疗的疗效与HER2状态相关 时间 (年) 0 20 40 60 80 100 2468100 RFS (%) CMF (n=228) CEF (n=237) CEF vs. CMF HR=0.91 95%CI=0.71-1.18 P=0.49 HER2- 时间 (年) 0 20 40 60 80 100 2468100 RFS (%) CMF (n=88) CEF (n=75) CEF vs. CMF HR=0.52 95%CI=0.34-0.80 P=0.003 HER2+ 未经调整的交互检验 HR=1.79 (1.08-2.96); P=0.02 经过调整的交互检验 HR=1.96 (1.15-3.36); P=0.01Pritchard KI, et al. NEJM 2006; 354:2103-2011. CALGB 9344：ER+/HER2+ （ Luminal B) Luminal B)亚组， 在蒽环类基础上联合紫杉类后DFS有临界性显著改善 Hayes DF, et al. NEJM 2007; 357:1496-1506. ER+/HER2+ P=0.058 时间 (年) 036912 0 20 40 60 80 100 无病生存概率 (%) AC-T AC BCIRG 001：ER+/HER2+或Ki67+(Luminal B)Luminal B)亚组 在蒽环类基础上联合紫杉类后显著延长DFS 无病生存概率 (%) 01 0 40 60 80 100 20 2345 时间 (年) TAC (n=408) FAC (n=397) P=0.025 Hugh J, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1168-1176. 荟萃分析：ER+/HER2+(Luminal B )Luminal B ) 在蒽环类基础上增加紫杉类DFS可显著获益 Ellis P, et al. Lancet 2009; 373:1681-1692. 0.51.01.5 紫杉类更好对照组更好 HR (95%CI)HR (95%CI) 小计0.80(0.67-0.95) TACT (仅N+)0.97(0.70-1.35) GEICAM 99060.78(0.38-1.60) CALGB 93440.79(0.62-1.01) BCIRG 0010.54(0.33-0.89) 分子分型与个体化辅助化疗策略 Luminal AER+/HER2-/Ki67- ER+/HER2- Luminal B(HER2-) ER+/HER2-/Ki67+ Luminal B(HER2+) ER+/HER2+ HER2+ HER2+ER-/HER2+ TNBCER-/HER2-TNBC CALGB 9344：ER-/HER2+亚组，在蒽环类 基础上联合紫杉类后显著改善DFS Hayes DF, et al. NEJM 2007; 357:1496-1506. ER-/HER2+ 时间 (年) 无病生存概率 (%) P=0.001 9630 0 20 40 60 80 100 AC-T AC BCIRG 001：ER-/HER2+亚组，在蒽环类 基础上联合紫杉类后DFS有临界性显著性改善 Hugh J, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1168-1176. 012345 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 P=0.068 TAC (n=56) FAC (n=57) 时间 (年) DFS (%) 荟萃分析：ER-/HER2+ 在蒽环类基础上增加紫杉类DFS可显著获益 Ellis P, et al. Lancet 2009; 373:1681-1692. 紫杉类更好对照组更好 HR (95%CI)HR (95%CI) 小计 TACT (仅N+) GEICAM 9906 CALGB 9344 BCIRG 001 0.51.01.5 0.80(0.67-0.95) 0.97(0.70-1.35) 0.78(0.38-1.60) 0.79(0.62-1.01) 0.54(0.33-0.89) HER2+早期乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗的临床研究 NSABP B-31 H 52 NCCTG 9831 H 52 H52 FinHer H 9 H 9 PACS 04 H 52 无治疗 HERA 标准化疗H 1年 H 2年 无治疗 BCIRG 006 H 52 H 52 阿霉素 环磷酰胺 紫杉醇 多西他赛 卡铂 法玛新 长春瑞滨 氟尿嘧啶 H 曲妥珠单抗 Morris et al. ASCO Educational Book; 2009:11-18. NCCTG 9831： 化疗序贯曲妥珠单抗较单纯化疗显著延长DFS 无病生存概率 (%) 时间 (年) 85.2% 80.1% 40 50 60 70 80 90 100 012345 AC-P (n=1087) AC-PH (n=1097) HR=0.70 95%CI=0.57-0.86 P=0.0005 79.7% 71.9% Perez EA, et al. SABCS 2009.P应达到预设界值0.001研究才算成功 BCIRG 006： 相比AC-T，AC-TH的DFS绝对获益较TCH更大 绝对获益：AC-TH vs. AC-T = 9% 绝对获益：TCH vs. AC-T = 6% 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0122436486072 84% 81% 75% AC-T (n=1073) TCH (n=1075) AC-TH (n=884) AC-TH vs. AC-T: HR=0.64 95%CI=0.53-0.78 P5cm7.87.6 淋巴结结状态态 (%) 1-3个62.761.5 3个37.338.5 淋巴结阳性 (N=1999)C E F T R C E F Roche H, et al. J Clin Oncol 2006; 24:5664-5671.化疗剂量单位均为mg/m2 PACS 01(N+)：ER-/PR-亚组， 在蒽环类基础上增加紫杉类的DFS更有利 l 进一步分析显示，基底样肿瘤较Luminal型肿瘤从蒽环类联合紫杉类 的辅助化疗方案中获益更多 (HR=0.65; P=0.009)2 所有患者 激素受体 ER+/PR+ ER+/PR- ER-/PR+ ER-/PR- 激素受体 阳性 (ER 和/或 PR) 阴性 (ER 和 PR) HR (95%CI)患者数 0.83 (0.69-0.99) FEC-D更佳FEC更佳 0.82 (0.63-1.07) 0.97 (0.64-1.49) 0.32 (0.14-0.75) 0.79 (0.57-1.11) 0.81 (0.65-1.00) 0.79 (0.57-1.11) 1999 1178 281 103 414 1562 414 风险降低 0.20.61.01.41.82.22.6 1. Roche H, et al. J Clin Oncol 2006; 24:5664-5671. 2. Dawood S. Drugs 2010; 70(17):2247-2258. PACS 04：6FEC vs. 6ED75 手术 FEC100 q3w6 ED75 q3w6 R1 HER2+ RT RT ET ET R2 H CO 分层因素 研究中心 N (1-3 vs. 4) F 500 E 100 (FEC) C 500 E 75 (ED) D 75 CO=空白对照 H=曲妥珠单抗 RT=放疗 ET=内分泌治疗 入组标准：第一次随机 组织学确诊接受完全切除的单侧乳腺癌 (T1-3, M0) N+ (切除5个腋窝淋巴结) 年龄18-65岁间 心肝肾、血液学功能良好 既往未接受治疗 Roche H, et al. SABCS 2009.化疗剂量单位均为mg/m2 PACS 04：DFS HER2与ER状态的分层分析 HER-2 激素状态 三阴性 ED 75 事件数/患者数 阴性 阳性-无曲妥珠单抗 阳性-曲妥珠单抗 FEC 100 事件数/患者数 HR(95% CI) ER-PR- ER-PR+ ER+PR+ ER+PR- 是 否 211/1229 38/149 23/116 96/282 8/58 123/888 33/183 207/1318 65/176 208/1217 62/180 34/118 97/288 11/54 125/871 51/220 252/1341 52/174 1.01 0.83-1.22 0.69 0.46-1.03 0.66 0.38-1.12 1.02 0.77-1.36 0.62 0.25-1.55 0.97 0.75-1.24 0.75 0.48-1.17 0.82 0.68-0.98 1.30 0.90-1.87 0.511.5 ED 更佳FEC 更佳 Roche H, et al. J Clin Oncol. 2009 Dec 20;27(36):6129-34 荟萃分析：ER-/HER2- 蒽环类基础上增加紫杉类DFS可显著获益 Ellis P, et al. Lancet 2009; 373:1681-1692. 紫杉类更好对照组更好 HR (95%CI)HR (95%CI) 小计 TACT (仅N+) GEICAM 9906 CALGB 9344 BCIRG 001 0.77(0.66-0.90) 0.98(0.73-1.32) 0.56(0.34-0.91) 0.72(0.58-0.89) 0.76(0.46-1.24) 0.51.01.5 FINXX和USO：蒽环类/紫杉类基础上增加卡培他滨 希罗达剂量：900mg/m2 Bid, d1-14, q21d * AI用阿那曲唑 N=1500 随机分组 D80D80 D60D60D60 X900X900X900 D80 C600 E75 F600 C600 E75 X900X900X900 放疗 AI */ 三苯氧胺 治疗5年 (ER + ve) 放疗 AI */ 三苯氧胺 治疗5年 (ER + ve) 03691215周 主要研究终点 RFS（无复发生存） 次要研究终点 OS，安全性 AC(4个疗程） A: 60mg/m2 C: 600mg/m2 T(4个疗程） T: 100mg/m2 d1 ，q3w AC(4个疗程） A: 60mg/m2 C: 600mg/m2 XT(4个疗程） T: 75mg/m2 d1 X: 825mg/m2 bid d1-14, q3w, p.o. 主要研究终点 无疾病生存（DFS）； 乳腺癌首次复发或死亡 次要研究终点 OS，安全性 N=2610 随机分组 FinX X研究 1 USO 研究2 FINXX：TNBC亚组， 蒽环类/紫杉类基础上增加卡培他滨OS显著获益 OS XTCEX (n=93) TCEF (n=109) 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 01234567 时间 (年) HR=0.51 (95%CI:0.20-0.87) P=0.019 生存概率 89.1% 75.6% TTDR: HR=0.48 (95%CI:0.26-0.88); P=0.018 DDFS: HR=0.51 (95%CI:0.28-0.95); P=0.035 Lindman H, et al. Presented at SABCS 2010:PD01-02. USOUSO亚组分析：辅助化疗加用亚组分析：辅助化疗加用希罗达希罗达 显著提高显著提高三阴性三阴性乳腺癌患者乳腺癌患者OSOS达达38%38% 三阴性乳腺癌 非三阴性乳腺癌 10.4 AC XT更优AC T更优 OS（ITT:计划内分析） 0.62（0.41, 0.94） 0.72（0.48, 1.10） 780 1831 HR（95%CI）N OShauhnessy et al. St. Gallen 2011: P272 分子分型与个体化辅助化疗策略 小结 l 总体而言，辅助化疗能改善早期乳腺癌患者生存。 l 对于HER2+患者，蒽环类辅助化疗较CMF显著延长RFS，降低复发风 险。 l Ki67+、HER2+和TN患者，蒽环类基础上增加紫杉类辅助化疗可改善 治疗结果，延长生存期。 BCIRG 001 10年随访分析： l HER2+患者化疗方案联合曲妥珠单抗，能改善患者生存。 l TN患者，在蒽环类/紫杉类的基础上增加卡培他滨可能延长生存期。 OSDFS NSABP B-14 NSABP B-14 Tam Benefit Study in Tam Benefit Study in N N , ER+ , ER+ Patients(Patients(OncoOncotypetype DX DX , ,2121基因检测基因检测） Low Risk (RS5cm2.1-5cm2cm PVI有-无 多基因测测定高评评分中评评分低评评分 “肿瘤3个阳性 10.5 TX/CEX更优T/CEF更优 FinXX1 0.94（0.65, 1.35） 0.64（0.43, 0.96） 淋巴结状态RR（95%CI ） 0个阳性 1-3个阳性 10.3 AC-XT更优AC-T更优 USO2 淋巴结状态RR（95%CI ） 3个阳性 0.69(0.38-1.26) 0.60(0.37-0.99) 0.77(0.49-1.23) 1. Heikki Joensuu, et al. J Clin Oncol 2012; 30:11-18. 2. OShauhnessy et al. St. Gallen 2011: P272 BCIRG 001 10年随访亚组访亚组 分析：ER-/HER2+ 组组能从蒽环类环类 基础础上联联合紫杉类类方案获获益 Mackey JR, et al. Lancet Oncol. 2013 Jan;14(1):72-80. DFS OS HER2 intrinsic subtype is HER2-positive with negative hormone receptors. BCIRG 001 10年随访亚组访亚组 分析：Luminal B组组能 从蒽环类环类 基础础上联联合紫杉类类方案获获益 Mackey JR, et al. Lancet Oncol. 2013 Jan;14(1):72-80. DFS OS HER2 intrinsic subtype is HER2-positive with negative hormone receptors. 早期乳腺癌个体化辅助化疗策略：ER+/HER2- l ER+早期乳腺癌患者，无论淋巴结状态如何，在他莫昔芬 基础上联合化疗可显著降低复发率 l 多项III期研究与荟萃分析显示，在ER+/HER2-早期乳腺癌 蒽环类辅助化疗中，增加紫杉类不提高疗效 早期乳腺癌个体化辅助化疗策略：HER2+ l 对于HER2+的早期乳腺癌患者，蒽环类辅助化疗较CMF 显著延长RFS，降低复发风险 l 对于HER2+患者，无论ER状态如何，蒽环类基础上增加 紫杉类辅助化疗可改善治疗结果，延长无病生存期 l 但由于HER2+患者可接受曲妥珠单抗治疗，因此，需要评 估不同化疗方案联合曲妥珠单抗间疗效的差异 l BCIRG006研究显示，与同一个对照组相比，含蒽环类的 AC-TH方案DFS绝对获益(9% vs. 6%)与相对风险的降幅( -25% vs. -36%)均较不含蒽环类的TCH方案更大，这种优 势也体现在淋巴结阴性患者中 早期乳腺癌个体化辅助化疗策略：TNBC l 对于TNBC患者，在蒽环类基础上增加紫杉类可延长无 病生存期 l FINXX和USO研究显示，在蒽环类/紫杉类的基础上再 增加卡培他滨有可能进一步获益 EBCTCG 2011荟萃分析 ER+，他莫昔芬化疗 EBCTCG. Lancet 2011; 378:771-784. 0 0510 年 10 20 30 40 50 0 0510 年 10 20 30 40 50 所有患者接受化疗 淋巴结阴性，ER+ (n=1662) 10.6% 24.6% 18.0% 22.9% 34.9% 48.1% 36.1% 所有患者接受化疗 淋巴结阳性，ER+ (n=3772) 复发 (%) RR=0.74 (95%CI=0.60-0.92) Log-rank 2p=0.005 10年绝对获益 6.6% (SE 2.1) RR=0.66 (95%CI=0.60-0.74) Log-rank