亚莫利晋南巡讲ppt课件

1 谢谢 亚莫利 2 真正了解亚莫利 正确使用亚莫利 河北医科大学第三医院 支忠继 3 内 容 磺脲类降糖药的地位 亚莫利的优势 双重作用机制 疗效 安全性 依从性 亚莫利的临床应用 4 DeFronzo R.A. et al., Diabetes Care (1998) 糖尿病进程 正常代偿期糖尿病 胰岛素抵抗 空腹血糖 胰岛素分泌 胰岛素抵抗启动了2型糖尿病的进程启动因素 B细胞功能是决定2型糖尿病发生与否的关键决定因素 2型糖尿病：双重发病机制 5 治疗观念的转变 2型糖尿病治疗的新动向： 不仅仅以HbA1c为治疗目标，而同时以病理生理 改变为治疗目标：保护细胞功能应作为重点 6 抗糖尿病药物上市时间 胰岛素1920s 磺脲类1950s 双胍类1950s -糖苷酶抑制剂1980s TZDs1990s GLP-1，DPP-IV抑制剂2000s 内源性大麻素CB1受体拮抗剂2000s 胰岛素的出现、磺脲类药物的诞生 使血糖控制成为可能 抗糖尿病药物的发展史 7 磺脲类降糖疗效最强 从口服降糖药的降糖疗效来看： 磺脲类药物依然是降糖疗效最强的口服药之一 口服降糖药降糖作用比较（2008 ADA/EASD共识更新版） Diabetes Care 2008;31(1):173-5. 8 2009年 ADA/EASD共识 DAVID M. NATHAN,et al. Diabetes Care.2009, 32:193203. 诊断时： 生活方式 + 二甲双胍 生活方式+二甲双胍 + 基础胰岛素 生活方式+二甲双胍 + 强化胰岛素 步骤2步骤1 生活方式+二甲双胍 + 吡格列酮 生活方式+二甲双胍 + GLP-1激动剂 生活方式+二甲双胍 + 吡格列酮 + 磺脲类 生活方式+二甲双胍 + 基础胰岛素 层1：充分验证的核心治疗 层2： 尚未充分验证 的治疗 生活方式+二甲双胍 + 磺脲类 步骤3 a：除了格列本脲（优降糖）和氯 磺丙脲以外的磺脲类药物 b：关于安全性方面缺乏足够的临 床资料 9 中国T2DM患者的胰岛素分泌缺乏更为明显 入选了全国9个城市21家医院的405例新诊断T2DM患者 -100 -61 -42 -33 -31 100 23 12 8 5 -150 -100 -50 0 50 100 150 正常组DM1DM2DM3DM4 SenIG30HOMA- 与正常对照组相比的百分比 Sen-胰岛素敏感性指数； IG30-胰岛素初期分泌功能指数 根据空腹血糖分组： DM1: 100 mg/dLFPG 6.5% 超重/肥胖患者 （BMI24 kg/m2） 3个月后HbA1c6.5% 非超重患者 （BMI6.5% 61.6%61.6%的的 中国患者中国患者 体重正常体重正常 11 中国的糖尿病患者与西方特点不 同，BMI偏轻或正常的患者仍占 很大一部分。因此，对中国人而 言，磺脲类促泌剂依然是重要的 一线选择。 2007年中国2型糖尿病防治指南 中华内分泌代谢杂志.2008；24（2）：2a1-22. 12 磺脲类降糖药的地位 一类十分重要、不可或缺的药物 细胞功能缺陷是DM发生、发展的关键 临床应用时间最长，经验最多 降糖效力最强 可供选择的药物最多 尤适国人、国情 共识/指南明确推荐 13 磺脲类降糖药的地位 传统磺脲类降糖药的缺点 低血糖 增加体重 新一代（新型）和新剂型SU的出现大大提 高了该类药物治疗的有效性、安全性和依 从性 14 内 容 磺脲类降糖药的地位 亚莫利的优势 双重作用机制 疗效 安全性 依从性 亚莫利的临床应用 15 亚莫利独特双重作用机制 促进胰岛素分泌改善胰岛素抵抗 亚莫利亚莫利 + + + + 传统磺脲类药物+- 格列奈类+- 双胍类-+ 格列酮类-+ -糖苷酶抑制剂- Henry. Endocrinol Metab Clin. 1997;26:553-573; Gitlin, et al. Ann Intern Med. 1998;129:36-38 Neuschwander-Tetri, et al. Ann Intern Med. 1998;129:38-41; Goldberg, et al. Diabetes Care 21:1897-1903 Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139 Fonseca, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:3169-3176; Bell 26:523-537 De Fronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:541-549; Bailey 334:574-579 16 亚莫利（格列美脲） 双重作用机制之一 生理性促进胰岛素分泌 17 Hypothetical model of sulfonylurea receptor in -cells K+ K+ AmarylGlibenclamide Solubilisation GlibenclamideAmaryl 65 kDa 140 kDa 65 kDa 140 kDa cell membrane Sulfonylurea receptor Potassium channels Amaryl binds to the 65 kDa subunit of the sulfonylurea receptor; glibenclamide binds to the 140 kDa subunit Kramer W et al., Biochim Biophys Acta 1994;1191: 278-290 18 亚莫利优秀药代动力学 01020 30 4050607080 90 分钟 亚莫利 格列本脲 100 80 60 40 20 结合的 3H 磺脲类 (%) 3H磺脲类与 - 细胞的解离动力学 迅速解离、低血糖少 结合的 3H磺脲类 (最大 % ) 亚莫利 格列本脲 051015 202530354045 分钟 80 60 40 20 100 3H磺脲类与 - 细胞的结合动力学 快速结合、快速起效 亚莫利与结合受体的解离速度 比格列本脲快 8 - 9倍 亚莫利与受体的结合速度 比格列本脲快2.5 - 3倍 Muller G, Hartz D, Punter J, Biochim Biophys Acta. 1994 ;1191(2):267-77. 19 亚莫利同时促进、相的胰岛素分泌 基 线 相 相 剩余作用 200 min 19 min 820 min 2140 min 免疫反应胰岛素 (U/mL) 血糖从5 到 8.33 mmol/L (90 到 150 mg/dL) 中度上升 稳定的 5 mmol/L (90 mg/dL) 葡萄糖 70 M 格列美脲输注 2002040 0 100 200 300 400 500 Gregorio F,et al. Acta Diabetol. 1996;33(1):25-9 亚莫利生理性促胰岛素分泌 20 亚莫利生理性促胰岛素分泌 (mol/L) 血糖浓度 (mmol/L) 胰岛素分泌量* (U/islet/45min) 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 1001010 2.5 5 10 20 亚莫利血药浓度 *分离的人胰岛 亚莫利的生理性胰岛素分泌依赖于血糖浓度水平 Del Guerra, et al. Acta Diabetol 2000;37(3):139-41 21 亚莫利生理性促胰岛素分泌的特点 与其它磺脲不同，亚莫利与磺脲类受体的 65 kDa 亚单位相结合 不同的结合位点创就亚莫利卓越的疗效和安全性 亚莫利与受体呈“开-关”式的结合与解离 快速结合，快速起效 迅速解离，减少低血糖发生 胰岛素分泌由血糖及药物浓度双重调节 生理性促胰岛素分泌，减少低血糖发生 亚莫利同时促进第一相和第二相的胰岛素分泌 快速降低餐后血糖 Muller G, et al. Biochim Biophys Acta. 1994 ;1191(2):267-77. Sonnenberg et al. Ann Pharmacother . 1997;31:671-6 22 亚莫利（格列美脲） 双重作用机制之二 改善胰岛素抵抗 23 Meller,et al. Molecular Medicine 2000;6(11):907-33。 亚莫利可以通过诱导GLUT4去磷酸化，提高其在细胞膜上的表达 增加葡萄糖转运，增强外周肌肉、脂肪组织对葡萄糖的摄取 亚莫利胰外作用 增加脂肪细胞膜上GLUT4的数量 24 亚莫利独特的胰外作用 亚莫利通过旁路激活胰岛素受体后途径，发挥胰外作用，改善胰岛素抵抗。 Meller,et al. Molecular Medicine 2000;6(11):907-33 25 相比格列齐特、格列本脲，亚莫利 更有效改善胰岛素抵抗 l一项多中心、随机、对照临床研究。172例原先服用第二代磺脲类药物（格列齐特或格列本脲），但血 糖控制不佳（HbA1C7.0%）患者，随机分为2组，分别给予格列美脲，或维持原药物不变，治疗6月 。结果显示，格列美脲组治疗后，胰岛抵抗指数（HOMA-IR)下降超过10%（p15 mmol/L; ADA clinical practice recommendations. UKPDS 34, n=1704 UKPDS 34. Lancet 1998:352:85465; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):242743 61 主要大血管事件和微血管事件的复合终点 标准治疗组 强化治疗组 66 累积发生率 (%) 随访 (月) HR 0.90 (0.82-0.98) P = 0.01 25 20 15 10 5 0 06 12 18 24 30 36 4248 54 6066 累积发生率 (%) 随访(