肺癌简介ppt课件

肺癌 肺癌简介： 肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生 命威胁最大的恶性肿瘤之一。 1.男性肺癌发病率和死亡率均占所有恶性肿瘤的第一 位，女性占第二位。 2.肺癌病因尚不完全明确，有研究证明：长期大量吸 烟者患肺癌的概率是不吸烟者的10-20倍，吸烟的年 龄越小，患肺癌的几率越高。 3.近年来被动吸烟者患肺癌的机率也明显增加。 4.城市居民肺癌发病率比农村高，可能与城市的大所 污染和烟尘中含有致癌物质有关。因此应该提倡不 吸烟并加强城市环境卫生工作。 1 肺癌 肺癌定义： 肺癌（Lung cancer)发生于支气管粘膜上皮 ，亦称支气管肺癌。指的是发生于肺实质 的癌症，一般而言不包含其它起源的中胚 层肿瘤，或者其它恶性肿瘤如类癌、恶性 淋巴瘤、或是转移自其它来源的肿瘤。 2 肺癌分类 根据生物学特性肺癌可分为： 纯小细胞肺癌（肺燕麦细胞癌） 小细胞肺癌 小细胞肺癌混合鳞癌 混合型小细胞肺癌 小细胞肺癌合并腺癌 肺腺癌 非小细胞肺癌 肺鳞癌 肺大细胞癌 SCL C NSCLC SCLC：一种特殊病理学类型的原发型肺癌，有明显的远处转移倾向，预后差，但多数 病人对放化疗敏感。 NSCLC：除SCLC以外的其它病理学类型的原发性肺癌，如肺鳞癌、肺腺癌、肺大细胞 癌等。 3 肺癌病因 肺癌病因： 1.吸烟：烟草中的多链芳香烃类化合物（苯并芘）和亚 销胺均有很强的致癌活性。可通过多种机制导致支气 管上皮细胞DNA损伤，使得癌基因（如RAS）激活和抑 癌基因（如P53、FHIT等）失活，进而引起细胞转化， 最终癌变 2.职业和环境接触：如常期职业接触铝制品副产品、石 棉、砷、铬化合物、焦碳炉等。 3.电离辐射：如矿内氡及其子体浓度过高诱发支气管小 细胞癌。 4.既往肺部感染：如肺结核、支气管扩张等 5.大气污染：工业和交通发达区，石油、煤和沥青公路 尘埃等产生的含有苯并芘致癌烃等有害物污染大气。 6.遗传因素：家族聚集、遗传易感性及免疫功能低下 等。 4 肺癌的临床表现 肺癌的临床表现： 1.局部症状：咳嗽、痰中带血或咯血、胸痛、 胸闷、气急、声音撕哑 2.全身症状：发热、消瘦和恶病质 3.肺外症状：肺源性骨关节增生症、与肿瘤有 关的异位激素分泌综合征等 4.外侵和转移症状：淋巴结转移、胸膜受侵转 移、上腔静脉综合症、肾转移、消化道转 移、骨转移等多脏器转移 5 肺癌诊断 诊断： 1.X线检查： 2.支气管镜检查： 3.细胞学检查：主要指痰细胞学检查 4.剖胸探查术 5.ECT检查 6.纵隔镜检查 6 肺癌的临床检验 肺癌临床检验的重要指标： 1.CEA：癌胚抗原，一种广谱性肿瘤标志物 2.NSE（神经特异性烯醇化酶）：NSCLC的首 选标志物 3.CYFRA21-1（细胞角蛋白片段19）：对肺鳞 癌诊断高敏。 4.SCC（鳞状细胞癌抗原）：对肺鳞癌疗效监 测和预后判断有一定价值。 7 肺癌的分期（版本较老） 临床上常用的是TNM分期系统。该系统是应用最广泛的、对肿 瘤播散范围进行分期的评估体系。肿瘤（Tumour）、淋巴结（ Node）与转移（Metastasis） T： 1.T0:表明癌症只限于气道通路的内层细胞，无扩散，就是平时 讲的原位癌 2.T1:肿瘤大小3cm,无扩散，无累及其它器官 3.T2:肿瘤大小3cm扩散到脏层胸膜，累及主要支气管，部分 阻塞所道 4.T3:累及一侧主要支气管，扩散到胸壁、膈肌、纵隔胸膜等， 癌症已经造成肺炎或全肺萎缩，以上症状出现一种即为T3 5.T4:扩散到纵隔、心脏、气管、脊柱等，在同一个肺叶里有两 个或两个以上独立的肿瘤结节，有恶性性质的胸水，以上症状 出现一个即为T4 8 肺癌的分期（版本较老） N： 1.N0:没有扩散到淋巴结 2.N1:只扩散到肺内、肺门淋巴结 3.N2:已扩散到气管周围淋巴结或纵膈淋巴结，累及的淋 巴结位置位于患肺同侧 4.N3:扩散到同侧或者对侧锁骨上淋巴结，和（或）扩散 到患肺对侧肺门或者纵隔淋巴结 M： M0：没有远处转移 M1：远处转移（M1a:在对侧肺叶内有其他转移结节； 伴有胸膜结节的肿瘤或恶性胸腔（或心包）积液。M1b: 远处转移） 9 肺癌的分期（版本较老） TNM综合分期： 1.0期：T0；N0；M0 2.IA期：T1；N0；M0 3.IB期：T2；N0；M0 4.IIA期：T1；N1；M0 5.IIB期：T2；N1；M0或T3；N0；M0 6.IIIA期：T1；N2：M0或T3；N2；M0或T3； N1；M0或T3；N3；M0 7.IIIB期：任何T；N3；M0或T4；任何N；M0 8.IV期：任何T；任何N；M1 10 肺癌的治疗（简述） 1.化疗：化疗是肺癌的主要治疗方法，90%以上的肺癌需要 接受化疗。化疗对SCLC的疗效无论早期或晚期均较肯 定。化疗也是治疗NSCLC的主要手段，其肿瘤缓解率为 40%-50%，化疗一般不能治愈NSCLC，只能延长患者生存 和改善生活质量。化疗分治疗性和辅助性化疗，根据不 同组织学分类选用不同化疗药物和方案。 2.放疗：放疗对SCLC效果最佳，鳞状细胞癌次之，腺癌最 差。放疗是一种局部治疗，常需要联合化疗，根据不同 情况采取同步放化疗或交替化放疗。放疗分为根治治 疗、姑息治疗、术前新辅助治疗、术后辅助放疗及腔内 放疗。 3.肺癌的外科治疗：肺癌外科治疗主要适合于早中期（III 期）肺癌、IIIa期肺癌和肿瘤局限在一侧胸腔的部分选择 性的IIIb期肺癌。 4.靶向及联合治疗： 11 非小细胞肺癌生物靶向治疗药物 酪氨酸激酶抑制剂靶点： 1.针对EGFR的TKI：吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特 罗凯）、阿法替尼，主要通过抑制酪氨酸激酶内源性受 体的活性而达到抑制EGFR的表达。吉非替尼可用在进展 期或转移型NSCLC，并且EGFR突变阳性患者中的一线治 疗。 2.针对ALK重排的TKI：克唑替尼（以ALK、ROS1、MET为 靶点的小分子抑制剂，用于ALK重排的晚期NSCLC患者 ）、色瑞替尼（以ALK、和IGF-1为靶点的小分子抑制剂， 用于ALK阳性的克唑替尼治疗后进展或无法难受的患者） 抗肿瘤血管生成：如贝伐珠单抗，可和VEGF结合干涉肿 瘤血管的生成。 国产药：盐酸埃克替尼，我国完全自主研发的EGFR-TKI抑 制剂，适用于既往接受过至少一个含铂方案化疗失败后 的晚期NSCLC。 12 与NSCLC相关基因 人类表皮生长因子受体（Human epidermal growth factor receptor,HER/erbB)家族是酪氨酸 激酶受体，他们包括4种同源的跨膜蛋白，各 成员酪氨酸激活性域高度保守，结构和功能具 有很高同源性，是受体间相互作用及交叉激活 的分子结构。 HER1(erbB1或EGFR） HER2(erbB2或Neu) HER3(erbB3) Her4(erbB4) HER/erbB 13 EGFR EGFR：是一个巨大的跨膜糖蛋白，分子量为180KDa ，本身有酪氨酸激酶活性，一旦与表皮生长因子（ EGF）组合可启动细胞核内相关基因，从而促进细 胞分裂增殖。胃癌、膀胱癌、头颈鳞癌等EGFR表达 增高。 2004年表皮生长因子受体（EGFR）突变被发现并成 为晚期NSCLC患者个体化治疗的基础。这项发现证 实了EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）对EGFR突变患 者具有较高的肿瘤缓解率及持久的疾病控制。现在 已成为具有EGFR突变患者的标准一线治疗。EGFR- TKI治疗肺癌的中位无疾病进展生存期（PFS）为8.4- 13.6个月，中位总生存期为22-38个月。 14 15 ALK（间变性淋巴瘤激酶） 间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因，首次发现是在间变性大 细胞淋巴瘤中，是2号、5染色体转位融合的一部分。随 后在NSCLC细胞中发现，包含了ALK基因的染色体2p段发 生部分倒位或易位而形成融合基因。ALK+的NSCLC靶向 治疗主要通过抑制激活的ALK酪氨酸激酶蛋白。治疗ALK 阳性的NSCLC的第一步是在诊断活检标本中确定ALK的融 合基因。 检测方法：ALK荧光原位杂交 常用抑制剂： 克唑替尼：为一种口服剂，小分子AKL、MET、和ROS1酪 氨酸激酶的靶向抑制剂。（有1/3会发生获得性耐药，如 ALK1206突变、ALK1196M、ALK融合基因拷贝数增加、 ALK融合基因丢失、KARS基因突变等） 其它ALK抑制剂：LDK 378（诺华） AP26113（阿瑞雅德 ） 16 RAS基因 RAS基因首先在鼠肉瘤病毒的子代基因中被发现，这种 子代病毒中发现含有来源于宿主细胞的基因组的新基因 序列，称为RAS基因。 RAS基因家族与人类肿瘤相关的 基因有三种：1.H-ras、K-ras、N-ras,分别定位在11、12 和1号染色体上。 K-ras对人类癌症影响最大，它好像分子开关：当正常 时能控制调控细胞生长的路径，并能抑制肿瘤细胞生长 ；若发生异常突变，则导致细胞持续生长，并阻止细胞 自我毁灭。 52%肺腺癌病人有K-ras突变。 （正常状态 为野生型，非正常状态为突变型）。 K-ras基因突变见于20%的NSCLC患者，其中肺腺癌占30% -50%。 常用药物如：安卓健，可间接抑制RAS活性 17 MET MET是一种肝细胞生长因子（HGF）酪氨酸激 酶受体，是一种由c-met原癌基因编码的蛋白 产物。在非小细胞肺癌中，MET激活途径多样 ，可作为非小细胞肺癌的原发驱动基因，也可 作为继发耐药的旁路基因。 蛋白过度表达、基因扩增、和突变可导致MET 异常 20%的EGFR阳性突变肺癌患者进行EGFR-TKI治 疗时发生抵抗。MET扩增被认为是发生抵抗的 机制。因此抗MET药物与EGFR-TKI联用是延缓 或克服其治疗抵抗的手段。 18 BRAF BRAF是一种癌基因，它编码一种丝/苏氨酸 特异性激酶，是RAS/RAF/MEK/ERK/MAPK通 路重要的转导因子，参与调控细胞生长、 分化和凋亡。 BRAF突变与EGFR突变、KRAS突变、ALK重排 均相互排斥 19 ROS1、RET ROS1：是一类位于染色体6q21的原位癌基因 ，是一类具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体。 ROS1基因重排阳性与ALK重排阳性的NSCLC患 者有相似的临床特征，即年轻、从不吸烟的患 者。 ROS1阳性的药物如：克唑替尼 RET：RET基因位于10号染色体，可编码具有酪 氨酸激酶活性的跨膜受体蛋白，主要参与细胞 增殖、迁移、分化及神经导航等生物过程。 RET基因融合在非小细胞肺癌患者中常见于低 分化肿瘤和无吸烟史者 RET阳性的药物如：卡博替尼、凡德他尼 20 P53基因 P53基因：人体抑癌基因。该基因编码一种 分子量为53KDa的蛋白质。野生型使癌细胞 凋亡，从而防止癌变，还具有帮助细胞修 复缺陷的功能。突变型提高癌变。 目前与TP53相关的药物均处于临床在 研阶段，最快的也在临床期。 检测到TP53突变的患者，还是建议临 床化疗或者考虑其它治疗方式。 21 VeriStrat检测 VeriStrat多肽组质谱检测，用于帮助临床医 生对不具有EGFR突变的晚期NSCLC患者给出 精确医学诊断。医生可于72小时内得到检 测结果。根据检测结果，病人可被分为两 类：VeriStrat-Good的患者有良好的预后， 可以预期对EGFR-TKIs有显著临床反应，而 VeriStrat-Pool患者的预后较差，对EGFR-TIKs 无显著反应，建议进行基础治疗或全身治 疗。 22 23 安诺优达 非小细胞肺癌基础版 二代个体化 新鲜组织+10ml血 FFPE+10ml血 ctDNA10ml血 9基因 EGFR、ALK、ERBB2、ROS1、MET、KARS、BRAF、RET、 TP53 10种药物 克唑替尼、厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、奥希替尼、卡博替尼、 色瑞替尼、阿法替尼、达拉菲尼、威罗菲尼 24 安诺优达 非小细胞肺癌基础版 检测基因 （9个） 突变类型关联靶向药物临床意义 EGFR 指南推荐 点突变/插入缺失 厄洛替尼、吉非替尼、埃克 替尼、奥希替尼(AZD9291） 携带某些EGFR突变（如EXON19 DEL, L858R）的 肿瘤对EGFR抑制剂敏感； 携带某些EGFR突变（如T790M）的肿瘤可能对一 代EGFR抑制剂耐药，但对新一代EGFR抑制剂敏感 ALK 指南推荐 融合/点突变 克唑替尼、厄洛替尼、吉非 替尼、色瑞替尼 携带ALK融合的肿瘤对ALK抑制剂敏感； 携带某些ALK突变（如L1196M）的肿瘤可能对一 代ALK抑制剂耐药，但对新一代ALK抑制剂敏感 ERBB2（ HER2) 指南推荐 拷贝数变异/点突变 阿法替尼、厄洛替尼、吉非 替尼 携带某些ERBB2突变（如EXON20 INS）的非小细 胞肺癌肿瘤对ERBB2抑制剂敏感，对EGFR抑制剂 耐药 ROS1 指南推荐 融合 克唑替尼、厄洛替尼、吉非 替尼、卡博替尼、色瑞替尼 携带ROS1融合的肿瘤对ROS1抑制剂敏感； 对EGFR抑制剂耐药 MET 指南推荐 拷贝数变异 克唑替尼、厄洛替尼、吉非 替尼、卡博替尼 携带MET拷贝数扩增的肿瘤对MET抑制剂敏感 RET 指南推荐 融合卡博替尼携带RET融合的肿瘤对RET抑制剂敏感 BRAF 指南推荐 点突变达拉菲尼、威罗菲尼 携带某些BRAF突变（如V600E）的肿瘤可能对 BRAF抑制剂敏感 KRAS点突变厄洛替尼、吉非替尼 携带KRAS突变（如G12，G13, Q61）的肿瘤易对 EGFR的靶向抑制剂耐药 TP53拷贝数变异/点突变不良预后因子 解读药物汇总（11个） 克唑替尼、厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、奥希替尼、卡博替尼、 色瑞替尼、阿法替尼、达拉菲尼、威罗菲尼、帕唑帕尼 备注：红色字体：国内上市绿色字体：FDA上市蓝色字体：在研药物 25 安诺优达 非小细胞肺癌全面版 检测基因 23个 靶药基因 17个 ALK、BRAF、EGFR、ERBB2、FGFR1、FGFR2、KIT、KRAS 、MET、NRAS、PDGFRA、PIK3CA、PTEN、RET、ROS1、 TP53、VEGFR2 化药基因 6个 CDA、ABCB1、XRCC1、ERCC1、GSTP1、MTHFR 解读药物 26个 靶药 19个 克唑替尼、厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、贝伐单抗、舒尼替 尼、曲妥珠单抗、依维莫司、重组人血管内皮抑制素、奥希替尼、 卡博替尼、色瑞替尼、达拉菲尼、威罗菲尼、阿法替尼、纳武单 抗、尼达尼布、Portrazza 化药 7个 吉西他滨、紫杉醇、卡铂、奈达铂、顺铂、奥沙利铂、培美曲塞 红色字体：国内上市绿色字体：FDA上市蓝色字体：在研药物 二代个体化 新鲜组织+10ml血 FFPE+10ml血 6800 ctDNA10ml血8300 26 检测基因 55个 靶药基因 34个 ALK、BRAF、EGFR、ERBB2、FGFR1、FGFR2、KIT、KRAS、MET、NRAS、PDGFRA、 PIK3CA、PTEN、RET、ROS1、TP53、VEGFR2、AKT1、BRCA1、BRCA2、CDK4、CDK6、 CDKN2A、CXCR4、DDR