儿童常见感染性疾病的免疫预防

儿童常见感染性疾病的 免疫预防的应用和发展 上海生物制品研究所 王树巧 1 引 言 感染性疾病仍是儿童的最大杀手 每年全球有1千3百万小儿死于感染性疾病，占儿童死 亡的63%，其大部分发生在发展中国家。 肺炎、HIV、腹泻、结核、 和麻疹为六大主要死因。 全国儿童死亡的流行病学调查表明，肺炎仍是第一位 死因。 目前我国无论北方还是南方，呼吸道感染和腹泻仍是 儿科最常见的疾病。 2 引 言 原有的感染性疾病基本没有消失 目前世界上真正消灭的传染病只有天花 消灭骨髓灰质炎，难度很大 纳入EPI的六种疾病如百日咳、麻疹、结核等 在全球范围内仍然存在，并时有流行 非洲每年流脑流行，1996年达18万多例 1989年上海的甲肝流行，感染达30万人 1955年俄国和其它独联体国白喉流行，5万人 发病 3 目 录 水痘减毒活疫苗 风疹减毒活疫苗 腮腺炎减毒活疫苗 流感疫苗 Hib疫苗 肺炎疫苗 轮状疫苗 4 水 痘 5 水 痘 水痘带状疱疹病毒感染所致疾病 * 水痘（丘疹、水疱/疱疹，结痂，颗粒50，数量不等 ，分批出现） * 播散性水痘（全身播散发疹，也可播散脑、肺、肾等 脏器） * 先天性水痘 * 并发症 * 带状疱疹 6 先 天 性 水 痘 1. VZV从母亲传播给胎儿：妊娠早期（20周内） 感染儿童至妇女 2. 在怀孕头3个月发生最危险 3. 可以引起以下后果 * 死胎、流产、早产、出生低体重 * 皮肤疤痕、肢体畸形、眼部疾患 * 中枢神经系统损害 * 小儿带状疱疹 水 痘 7 水 痘 新 生 儿 水 痘 1. 如果母亲感染发生在生产前两周以上，婴儿通 常只发生轻微疾病 2. 如果母亲感染发生在产前5天之内 * 婴儿没有得到抗体 * 感染趋于严重 * 死亡率为5-30% 8 水 痘 水 痘 的 并 发 症 * 皮肤感染（血性疱疹、局部坏死、疤痕等） * 中枢神经系统（脑炎、急性小脑共济失调） * 呼吸道（肺炎） * Reye综合征：急性脑病伴内脏脂肪性病变 * 其他（肾小球肾炎、心内膜炎、肝炎、胃炎、 阑尾炎、胰腺炎、睾丸炎、关节炎等） 9 水 痘 带 状 疱 疹 * 潜伏杂在背根神经带和颅神经带的神经细胞核内 的水痘-带状疱疹病毒重新激活 * 曾患过水痘的病人发生率为10%-20% * 通常一生中只发生1次 * 发病率随年龄增加有上升趋势 * 细胞免疫功能受损或低下时最有可能发生（肿瘤 病人、HIV感染者、应激状态、接受放/化疗病人、 免疫抑制剂治疗患者等） 10 水 痘 带状疱疹的皮疹过程 * 病变局部疼痛或对疼痛敏感 * 出现红斑 * 水疱 * 脓疱 * 结痂 * 色素消失 11 水 痘 带状疱疹的并发症 * 疱疹后坐骨神经痛 * 肺炎 * 脑炎 * 失明、失聪 12 水 痘 水痘疫苗的发展情况 * 1974年日本首先开始研究水痘疫苗（Oka株） * 1984年开始使用 * 1995年ACIP和AAP推荐在美国接种于健康儿童 和青少年 * 1996年开发MMR联合疫苗 * 1998年中国引进生产 13 水 痘 水 痘 疫 苗 * 由减毒水痘-带状疱疹活病毒Oka株在MRC5人 二倍体细胞上培养繁殖获得，符合世界卫生组织 （WHO）有关生物制品和水痘疫苗的规程。 * 每一剂量疫苗经复溶后（0.5ml）含不少于103.3 浊斑形成单位（PFU）的减毒水痘-带状疱疹病 毒 14 水 痘 获得BIKEN授权的原制水痘疫苗生产商 全球五大生产商 * 史克必成公司（比利时）（89年） * 默沙东公司（美国）（90年） * 巴斯德公司（法国）（92年） * 普兰公司（韩国）（95年） * 上海生物制品研究所（中国）（96年） * 长春生物制品研究所（中国） 15 水 痘 水痘疫苗国内外的应用状况 * 在发达国家（美国、新加坡等）水痘疫苗均已纳 入了国家免疫计划 对所有12-18月龄幼儿实行普遍接种 对所有19月龄-12岁未患过水痘的儿童进行常规 接种 对13岁以下为接种水痘疫苗的儿童在入托、入小 学或中学时进行补种 * 目前中国每年有几十万儿童接受水痘疫苗的接种 * 我国卫生部推广水痘疫苗在儿童中的应用与普及 16 水 痘 WHO和疾病预防专家对预防VZV感染的意见 * VZV的传播在全世界非常广泛，其对人类的危害性和所 造成的后果应当引起足够重视；因目前尚无治疗的特效 药物，因此预防其感染的唯一手段是接种水痘疫苗 * 接种水痘疫苗不仅能预防水痘，还能预防因感染VZV而 引发的并发症；预防严重病例几乎是100%；有很多临床 研究证明水痘疫苗对预防带状疱疹是有效的 * 水痘疫苗可用于应急预防，有临床研究显示在暴露水痘 的3天内接种疫苗也是有效的 * 接种水痘疫苗在发达国家已证明能产生良好的费用效益 比；如美国达到1:7-10以上 17 在不同国家进行的临床试验结果 水 痘 国 家试验试验 人数年龄龄范围围 试验试验 次 数 阳性率(42d) 前南斯拉夫11515m23y3100% 瑞 典199728m2100% 芬 兰兰5131230m4100% 德 国3091142m297.9100% 比利时时109934m4100% 南 非200924m4100% 新加坡420924m2100% 18 水 痘 接种 1 剂量后的血清阳转率 1. 健康儿童（98.6%） 2. 白血病人（90%） 3. 高危人群（80%） 即肿瘤、自身免疫性疾病、重度支气管哮喘、 慢性代谢和内分泌疾病、胶原病等（推荐接种2剂 量） 19 水痘疫苗应用报道 报 道年 代对 象人 数 发 热 37.5 % 皮疹%局部% 抗体（% ） Horiuchi1978198206岁岁9150.871.1100 Ozaki1984115岁岁2574.398.4 六个国家19781983 健康3191.191.182.9100 高危33812.21.263.6100 Ngai1996 12月12岁岁20004497.5 7199.9 水 痘 20 水 痘 21 水 痘 = X2 0.31 P0.05 抗体产生期 ： 18-20天 免疫原性临临床考核效果 22 水痘疫苗免疫接种的临床和免疫学结果 水 痘 免疫对象观察例数 临床身体反应例数 轻 型中 型重 型总数（%） 抗体应答% （IAHA法*） 急性白血病33092.1 停止化疗疗法25136100 46（18.3 ） 91.0 不停化疗疗法7922151 38（48.1 ） 95.0 实实体肿肿瘤法545106（11.1）90.7 重要疾病者1602400040（2.5）4.1 正常儿童2180250025（1.1）98.7 * IAHA法=免疫粘连红细胞凝集法 23 水 痘 水痘疫苗的免疫持久性 1. 抗体：日本（20年）、美国（10年） 阳性率90%；日本（710年） 相当感染率1/41/8 2. 保护：ogaki（6月4年）90% Johnson（3年）95%； 日本（710年）95% 24 水 痘 与其他疫苗的联合应用 * 健康人可与MMR同时注射，不能在注射器中混 合，注射于不同部位 * 高危人群（急性白血病、免疫损害、器官移植 者）不能与其他减毒活疫苗同时注射 * 以上两种人群水痘疫苗可与其他灭活疫苗同时 注射，注射于不同部位 25 风 疹 风疹的临床症状和诊断 * 1421天有接触史 * 发热、红色斑丘疹，耳后、颌下、枕后淋巴结肿大 ，伴关节痛 * WBC减少，淋巴细胞增多 * IgM抗体阳性及4倍增高 * 能分离到风疹病毒 * 排除麻疹病例 26 风 疹 风疹病毒致畸三要素 * 风疹病毒可通过胎盘感染胎儿病毒在细胞内缓慢 繁殖，影响胎儿发育 * 孕妇为原发感染，产生病毒血症 * 原发感染的时间在胎儿分化发育旺盛期 (1-3月) 27 风 疹 CRS的主要临床表现 1. 一般症状：流产和死胎、新生儿低体重、小颌 2. 听觉和中枢：神经系统、感觉神经性耳聋、中枢听 觉性耳聋、脑功能衰退、语言障碍 3. 心血管系统：开放性动脉导管、肺动脉狭窄、心室 隔膜缺损 4. 视觉系统：视网膜病、白内障、小眼症 5. 短暂性新生儿异常表现：血小板减少症、肝脾肿大 、脑膜脑炎、骨质疏松、腺体病 28 风 疹 孕妇感染风疹月份与胎儿致畸率 怀孕月份 观察对象 正常婴儿 畸形婴儿 致畸率(%) 1 60 4 56 93.3 2 106 5 101 95.2 3 82 18 64 78.0 4 43 21 22 51.1 4 16 15 1 6.3 无临床症状 44 2 42 95.4 情况不明 19 5 14 73.6 总计 370 70 300 81.08 (引自International Symposium on Rubella Vaccines 1969年版 P75) 29 风 疹 现用的风疹疫苗 * HP77-DE疫苗：1969年应用，效果好，反应高 * Cendenill疫苗：1969年（美）应用，1970年（英）应 用，成本高，很少使用 * RA27/3疫苗：1979年（美）应用，效果好（ 95% ），持久性长（15年），应用广 * TO-336疫苗：与RA27/3疫苗相似 * BRD-II疫苗（中国）：20世纪80年代，目前我国生产 应用 30 国外风疹疫苗免疫策略 国 家目 的免疫程序免疫人群 美 国 阻止流行；控制易感 者积积累；消除风风疹 一剂剂MMR 对对112岁岁儿童普及免 疫，1岁岁儿童常规绵规绵 羊 英 国 选择选择 性个体的免疫 预预防，预预防CRS为为 主 一剂剂单单价苗 1114岁岁女孩、易感妇妇 女、学校和卫卫生保健人 员员、产产后妇妇女 瑞 士10年后消除风风疹二剂剂MMR18月龄婴龄婴 儿、12岁岁儿童 风 疹 31 风 疹 免 疫 策 略 * 选择性免疫：1114岁女孩免疫，70年代扩大到育 龄妇女，1519岁女性未接种不能阻断传播。 * 普及性免疫：1岁以上儿童全部免疫，切断传播， 达到消除风疹和CRS目的。 * 我国试行策略：1214岁普遍免疫，对1岁儿童进 行常规免疫；有条件对婚前妇女免疫；暴发流行应 急接种 32 风 疹 WHO公布使用风疹疫苗的地区 WHO区域使用疫苗的国家或地区 所占比率 非 洲0/480 美 洲22/4747% 东东地中海11/2348% 欧 洲32/5064% 东东南亚亚2/1020% 西太地区11/3631% 合 计计78/12436% 33 风 疹 风疹疫苗的效果和反应（一） 效果： 国产苗：抗体100%，一年后100% 法国苗：抗体100%，一年后100% 副反应：2种疫苗未见或少见副反应发生 34 风 疹 风疹疫苗的效果和反应（二） 熊小卫：抗体100% 郭钦瑞：抗体98.5% 徐福根：抗体95.4%100% 卢亦愚：抗体99.2% 副反应：中低热22.8%，异常反应少见 35 腮腺炎主要临床表现和发生率 腮腺炎 腺 体腮腺炎6070% 颌颌下或舌下腺炎10% 附睾炎25%（青春期后男性） 卵巢炎5%（青春期后女性） 胰腺炎4% 脑脑脊液淋巴细细胞增多50% 神经经系统统无菌性脑脑膜炎110% 脑脑 炎0.020.3% 耳 聋聋4% 其 他轻轻微肾肾功能异常3060% 心电图电图 异常515% 36 腮腺炎 主要腮腺炎疫苗株概况 疫苗株建株国家年 份培养基质使用情况 JL美国1967 鸡鸡胚细细胞（CEC ） L3前苏联苏联1974豚鼠肾肾及鹌鹑鹌鹑 胚 L- Zagreb 前南斯拉夫1976CEC Rubini 瑞士1985人二倍细细胞停用 Urabe日本1979CE或CEC停用 RIT4385比利时时1999CEC M56-1中国北京1956CE S79中国上海1979CEC Wm84中国武汉汉1984CEC 37 腮腺炎 我国疫苗生产情况 * 1979年上海所获JL病毒，鸡胚细胞培养 建立疫苗株S79 * 1984年获国家批准 * 1994年大量生产（兰州、北京、常州、 长春、大连、深圳） 38 国内外腮腺炎疫苗使用与效果 腮腺炎 疫苗株抗体效应保护率并发无菌性脑膜炎 JL80 100%75 91%0.1 1/10万 L389 98%92 99%20 100/10万 L-Zagreb87 100%97 100%90/10万 Rubini95%13 73%不 详详 Urabe85 95%85 93%100/10万 RIT438595.5%观观察中1/52.5万 M56-180 100%未见报见报 道 S7982.6 100%未见报见报 道 Wm84不 详详 未见见系统报统报 道 未见报见报 道 39 流行性腮腺炎疫苗免疫后的中和抗体阳转率 腮腺炎 国 家年 份观察对象抗体阳转率（%） 芬 兰兰19821224月龄龄9698 瑞 典198248月龄龄7288 瑞 士198318月龄龄92 日 本198312月龄龄80 7.59月龄龄94 中 国19838月龄龄95 96 中 国199514岁岁85 40 腮腺炎 腮腺炎疫苗效果 国家 接种前发病率(1/10万) 接种后发病率(1/10万) 下降(%) 丹麦 726 1 99 芬兰 223 99 挪威 371 11 97 斯洛法尼亚 410 4 99 瑞典 435 99 美国 280 16 94 克罗地亚 101 12 88 英国 40 5 88 以色列 102 10 90 拉脱维亚 141 3 98 波兰 415 361 罗马尼亚 242 217 41 腮腺炎 北京市腮腺炎发病情况（1990-1998） 42 腮腺炎 我国疫苗使用情况 报道者人数检测方法 阳转率 （%） 一年后三年 郭绍红绍红135NS85.4 王树树巧153HI7988% 王 玲345HI79.4278.0675.91 43 麻疹-腮腺炎二联疫苗免疫后的腮腺炎中和抗体测定 腮腺炎 组 别 腮腺炎含量 lgCCID50/ml 检测人数阳转人数阳转率%GMT MM-15.38504386.004.56 MM-24.38443681.823.88 单单腮-15.5544888.895.56 单单腮-24.5453782.225.90 MMR5.0302686.676.79 44 不同蚀斑的S79株病毒的免疫原性观察 组 别 病毒滴度 lgCCID50/ml 接种人数抗体阳转人数抗体阳转率% 14.5322784.38 24.8312787.10 35.5353394.29 45.5353085.71 55.3302583.33 未纯纯化373491.89 MMR312993.55 腮腺炎 45 腮腺炎疫苗应急免疫效果 幼儿园 年龄（岁 ） 观察人数发病人数% 甲园 （免疫） 小一班4.5331442.4 小二班422522.7 小三班3.51700 小计计721930.6 乙园 （未免疫 ） 小一班4.5231252.2 小二班4161062.5 小三班3.5171058.8 小计计563257.1 腮腺炎 46 流 感 流 感 抗 原 变 异 * 变异情况 A型变异经常发生 B型较少变异 C型尚未发现 * 变异方式 抗原漂移（亚型RNA基因核酸序列改变） 抗原改变（2个糖蛋白中的一个糖蛋白RNA基因被 取代而重组） 47 流 感 流行病学特征 * 发病率：每年全球10亿人中的一半发病 * 季节特征：温带冬春高，夏低，热带全年传播 * 本世纪4次大流行特征 1918 1919：H1N1，西班牙，严重流行，死 2100万人 1956 1957：H2N2，亚洲，严重流行 1968 1969：H3N2，香港，严重流行 1977 1978：H1N1，较轻 48 流 感 流 感 的 并 发 症 * 肺部并发症 原发性流感病毒性肺炎 继发性细菌性肺炎 * 肺外并发症 心肾功能不全，糖尿病酸中毒 加重原发细菌性疾病（中耳炎、鼻炎等） 肌炎 雷伊氏综合症（服阿司匹林引起） 49 流 感 50 美国在一次甲型流感流行时每10万人中 因流感或肺炎引起的病死数 流 感 心血管并发发肺部疼痛患者870 心血管并发发糖尿病患者481 有肺部疾患者240 有心血管病者104 健康成人2 51 流 感 流感疫苗发展情况 * 1934年：开始研制 * 1937年：美国鸡胚培养流感成功 * 1941年：美国批准使用灭活全病毒疫苗 * 1960年：前苏联使用全病毒减毒活疫苗 * 1968年：流感裂解疫苗（50多国家1.5亿） * 1986年：欧洲使用流感亚单位疫苗，70多国家 * 2000年：我国开始生产应用流感裂解疫苗 52 前哨医生 国家流感中心(110 个实验室分布79个国 家) 世界卫 生组织 流感合作标准研究中心 (3个国际中心，伦敦、亚特兰大 、墨尔本) 疫苗生产 流 感 流感疫苗株的来源 每年2月9日WHO推荐疫苗毒株（20042005年） * A/New Caledonid/20/99（H2N1） * A/Fujian/411/2002（H3N2） * B/Shanghai/361/2002 53 流 感 流感疫苗生产过程 抗原的制备： * 鸡胚（10/12天）接种 * 在32-38 培养48-72小时 * 收获/纯化/浓度 病毒浓缩纯化 ： * 用2次区带超速离心进行纯化 * 裂解病毒颗粒 * 用福尔马林灭活 * 过滤 单价疫苗多价混合 * 配型 * 过滤 半成品（大量）分装包装流感裂解疫苗 54 流感疫苗的反应原性结果 55 流行性感冒疫苗的免疫效果 地 区 疫 苗 检 测 人 数 抗 体 型 别 H1N1H3N2B 阳转率保护率阳转率保护率阳转率保护率 天津裂解9284.894.688.097.876.162.0 上海 灭灭活 35 8 84.395.387.992.492.897.7 裂解 33 3 94.994.381.194.983.285.6 进进口 19 0 93.296.381.198.478.482.1 河南亚单亚单 位 22 4 95.199.674.599.191.194.2 流 感 56 流 感 流感接种对象 * 60岁以上人群 * 慢性疾病患者及体弱者（肺或心血管病、哮喘等患者 ） * 免疫力低下及近期接受免疫抑制药物治疗者或接受放 疗、化疗病人及艾滋病感染等免疫系统疾病 * 内科、传染科医生、护士和其他医疗机构的工作人员 * 幼托机构或散居儿童，在校大中小学生 * 为公众服务的人员，包括敬老院和慢性疾病医护机构 的工作人员、高危人群生活护理人员 * 机关企事业和其他一切希望免受流感感染的人员。 57 Hib Hi致病因素 与荚膜多糖（CP）成分有关； CP为多糖磷酸（PRP）； 毒力减少依次为bafedc型; 细菌内毒素在致病过程中的重要作用； Hib外膜蛋白（OMP）可刺激机体产生OMP抗体； 无荚膜型一般为非致病菌，侵袭力弱。 58 Hib Hib易感人群 6个月至5岁为Hib感染高发人群 低体重儿 免疫低下儿 脾切除者 肿瘤患者 59 Hib 国外人群发病状况 在美国，5岁前发病率为1/200，其中2/3患 儿小于1岁 发病高峰为67个月婴儿。 黑人比白人高34倍。 5岁后抗体逐渐升高，发病率逐渐下降。 60 Hib Hib流行特征 全年发病，秋季较多。 所有国家均有发病： Hib引起的脑膜炎在美国每年为47/10万人； 欧洲Hib发病率平均约为2030/10万人； 英国实施Hib接种前Hib发病率为10.4/10万人； 荷兰实施Hib接种前发病率为22/10万人； 瑞士发病率高达4060/10万人； 北京地区细菌性脑膜炎和肺炎30%由Hib引起。 61 Hib引起疾病发病情况 Hib 脑膜炎最为常见 6个月至2岁婴儿发病率最高 据WHO的统计， 5岁以下儿童化脑病例中Hib 感染者占60%，死亡率达510%，后遗症发 生率达3040%。 肺炎高发疾病 WHO的统计，4个月4岁儿童细菌性肺炎38% 由Hib引起。 62 Hib Hib引起疾病发病情况 以上两种疾病病死率高，致残率高； 另可引起败血症、会厌炎、蜂窝组织炎、 心包炎、中耳炎等 63 Hib Hib疫苗的研制 * 1971年，HibPRP#提纯，制Hib多糖疫苗 * 1976年，16000名2月5岁儿童接种疫苗，3岁以 下儿童无效 * 随后在芬兰对10万名317月龄儿童接种2次，效 果也不理想 * 多糖疫苗是T细胞依赖抗原或半抗原，不诱生T细 胞依赖的免疫记忆，小月龄婴儿应复种 # PRP-多聚核糖醇磷酸盐 64 Hib Hib疫苗的研制 70年代初期，美国学者将PRP与一种蛋 白结合，研制出多糖-蛋白结合疫苗。可以 使蛋白载体的反应启动T细胞依赖性的免 疫记忆反应，对小月龄婴儿效果较理想， 并可使机体产生持久的免疫力 65 Hib 常用的Hib疫苗 * Hib寡糖结合疫苗（HBOC） * PRP-外膜蛋白结合疫苗（PRP-OMP） * PRP-白喉类毒素结合疫苗（PRP-D） * PRP-破伤风类毒素结合疫苗（PRP-T） 66 免 疫 程 序 Hib 生产厂家 首剂接 种月龄 基础免疫加强免疫方法剂量 默沙东东 210月2针针，间间隔2月1215月肌内0.5ml 1114月2针针，间间隔2月肌内0.5ml 史克26月3针针，间间隔2月第2年肌内0.5ml 巴斯德70 新西兰兰1994Hib脑脑膜炎和会厌厌炎80 70 Hib 联 合 免 疫 * OPV * DPT * MMR * HBV 71 肺炎球菌 肺炎球菌引起的疾病 * 肺 炎：最为典型，65岁的患者占92% 72 肺炎球菌 肺炎球菌引起的疾病 * 慢性支气管炎 * 鼻窦炎 * 腹膜炎 * 心内膜炎 * 关节炎 * 结膜炎 73 我国肺炎球菌感染现状 198