2-晚期乳腺癌一线治疗策略优化和探讨.

复发转移性乳腺癌 一线治疗策略优化和探讨 北京307医院 王涛 目录 化疗是晚期乳腺癌的主要治疗手段 靶向治疗时代的化疗选择 化疗药物的新进展 晚期乳腺癌治疗理念的发展 晚期乳腺癌很难治愈，延长生存是主要治疗目标 u4%-6%的乳腺癌患者诊断时即为晚期乳腺癌1 u接受辅助治疗的早期患者中30%-40%会发展为晚期乳腺 癌2 根据预后因素，最多30%的淋巴结阴性和70%的淋巴结阳性患者会 复发1 u晚期乳腺癌自诊断起的中位生存期2-3年，只有约5-10% 的患者可生存超过5年2 1. Cardoso F, et al. Ann Oncol 2011; 22(S6):vi25-vi30. 2. Huober J and Thurlimann B. Breast Care 2009; 4:367-372. 晚期乳腺癌作为慢性病的治疗目的 1. /chp/chronic_disease_report/part1/zh/index2.html 2. 中华医学杂志 2011; 91(2): 73-75. 缓缓解患者症状 提高生活质质量 延长长患者生存期 晚期乳腺癌的治疗疗目的2 WHO：慢性病的后果1 对患者的生活质量有严重的不 利影响 造成过早死亡 对家庭、社区和整个社会产生 巨大的负面、并且被低估的经 济影响 晚期乳腺癌 ER和/或PR 阳性 ER和或PR阴性 HER2阳性 化疗疗+靶向治疗疗 HER2 阴性 化疗疗（+靶向？ ） 疾病发发展缓缓 慢、无内脏转脏转 移或无症状的 内脏转脏转 移 伴有症状的内 脏转脏转 移 对对内分泌治疗疗 无效 内分泌治疗疗化疗疗 1. 中华医学杂志 2011; 91(2): 73-75. 2. NCCN乳腺癌指南.Ver 3 2013. 疾病进进展或内分泌失败败后 晚期乳腺癌的治疗策略 首部晚期乳腺癌国际专家共识指南(ABC1) 内分泌治疗是激素受体阳性疾病患者的首选，即使在有内脏转移的 疾病中，除非存有对内分泌耐药的顾虑或证据或需要疾病快速缓解 Cardoso F, et al., 1st International consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 1), The Breast (2012) 化疗是晚期乳腺癌一线治疗的主要手段 化疗疗 晚期乳腺癌 患者 上世纪治疗药物的发展 紫杉醇，多西他赛，长春瑞滨，吉西他滨，曲妥珠单抗，卡培他滨，表柔 比星，氨羟二磷酸二钠，托瑞米芬，阿那曲唑，来曲唑，依西美坦 1990s 米托蒽醌，依托泊苷，氨鲁米特，醋酸甲地孕酮，戈舍瑞林，亮丙瑞 林 1980s 多柔比星，丝裂霉素-C，他莫昔芬 1970s 5-FU，长春碱，长春新碱，氟甲睾酮 1960s 环磷酰胺，甲氨蝶呤 1950s 10% 14-22% 29-44% 7090年代 复发转发转 移性乳腺癌 5年OS逐渐渐提高 随着治疗水平的进步 晚期乳腺癌的生存率已经获得提高 Sharon H, et al. Cancer 2004; 100: 4452. 研究数据来源于美国排名第一的癌症专科医院德州大学M.D.安德森肿瘤中心 研究目的是探讨1974-2000年女性复发转移性乳腺癌的生存率是否提高，n=834 晚期乳腺癌 一线化疗方案需关注的因素 既往接受辅助治 疗状况 是否包含适合后 续维持治疗药物 蒽环类药环类药 物的累积积剂剂量 心脏损脏损害状况 紫杉类药类药物的使用状况 长长期毒副反应应 疗疗效如何 患者依从性 长长期使用 长长期毒副反应应 20022009年 蒽环类环类 在晚期乳腺癌一线选择线选择 中明显显下降，从41到21；紫杉类类保持在50% 新型化疗药疗药 物中，卡培他滨滨在晚期乳腺癌中一线线治疗疗比例明显显提高，从3到20 长长春瑞滨滨比例下降，从 15%到10%；吉西他滨滨一直保持在 2.5%的低水平 S. Verma, et al. ESMO 2010 Abst 282. Annals of Oncology 2010; 21 (Suppl 8): viii98. 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% MAT Q4-Q2 MAT Q4-Q3 MAT Q4-Q4 MAT Q4-Q5 MAT Q4-Q6 MAT Q4-Q7 MAT Q4-Q8 MAT Q4-Q9 MAT Q4-Q2 MAT Q4-Q3 MAT Q4-Q4 MAT Q4-Q5 MAT Q4-Q6 MAT Q4-Q7 MAT Q4-Q8 MAT Q4-Q9 5EU（西班牙，意大利，德国，英国，法国） 蒽环类 紫杉类 蒽环类 紫杉类 卡培他滨 晚期乳腺癌晚期乳腺癌 5EU（西班牙，意大利，德国，英国，法国） 早期乳腺癌早期乳腺癌 蒽环紫杉类在（新）辅助治疗中广泛应用 使希罗达在晚期乳腺癌一线治疗中比例大幅提高 心脏毒性是蒽环类药物的最主 要副作用 蒽环类药物导致的心脏毒性往 往呈进展性与不可逆性 第1次使用蒽环类药物就可能对 心脏造成损伤 蒽环类心脏毒性是其应用受限的主要原因 1. 第三届NCCN亚洲学术会议乳腺癌专题访问. 肿瘤时讯 2010; 7(7): 4. 2. 临床肿瘤学杂志 2013; 18(10): 925-934. 业内专家对蒽 环类药物心脏 毒性的担忧 2013年开始，NCCN指南 不再推荐蒽环类+紫杉类联合方案用于晚期乳腺癌 晚期乳腺癌化疗方案推荐： XT方案（ Docetaxel/ capecitabin)仍是指南推荐优选方案 NCCN乳腺癌指南.Ver1 2012 23: 8322-8330. 随 机 注：可以纳入既往蒽环治疗史患者，但累积剂量限制在多柔比星300mg/m2或表柔比星 400mg/m2 EP组 vs. EC组：PFS及OS无显著差异 Ruth E, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 8322-8330. 比例 时间（月） HR=1.07 95% CI, 0.92 to 1.24 p=0.41 mPFS (月) 1年 PFS EP716% EC7.120% PFSPFSOSOS 比例 时间（月） HR=1.02 95% CI，0.87 to 1.19 P=0.8 mOS (月) 2年 OS EP1326% EC1427% 该研究对同类研究进行了荟萃分析 蒽环+紫杉方案未显示出生存优势 Ruth E, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 8322-8330. OS PFS 蒽环+紫杉方案显著增加3/4级不良事件发生率 Ruth E, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 8322-8330. p=0.02 p=0.09p=0.60 p=0.02 p=0.0006p0.0001 3/4级不良事件发生率（%） 蒽环+紫杉方案在晚期乳腺癌的思考 u蒽环类由于在早期乳腺癌中的广泛使用及其心脏毒性问 题，在晚期乳腺癌中的越来越少 u蒽环+紫杉方案在同类研究中未显示生存优势，同时显著 增加3/4级不良事件发生率 u2013年NCCN指南已经明确提出，不在推荐蒽环+紫杉 传统方案。 2010年：希腊肿瘤研究组 2013年：德国妇科肿瘤学会 2项紫杉类一线联合卡培他滨 对比紫杉类联合蒽环类的研究 AC: 环磷酰胺, 表阿霉素 晚期乳腺癌一线化疗 多西他赛联合卡培他滨vs. 联合表柔比星 希腊肿瘤研究组（Hellenic Oncology Research Group） XT vs. ET（n=272），前瞻性，多中心，随机对照期临床研究1 XT（卡培他滨+多西他赛）n=136 X 950mg/m2 bid, d114, q3w T 75mg/m2, d1, q3w ET（表柔比星+多西他赛）n=136 E 75 mg/m2, d1, q3w T 75mg/m2, d1,q3w 未进展或无严重毒性患者治疗6周期，缓解患者可继续治疗 主要终点：TTP； 次要终点：OS，RR，反应时间，安全性 D. Mavroudis, et al. Annals of Oncology 2010; 21: 4854. 患者基线基本特征70%左右患者有蒽环类治疗史 XT vs. ET: TTP及OS均无显著差异 100 80 60 40 20 0 100 80 60 40 20 0 0102030405060708001020304050607080 TTPTTP（至肿瘤进展时间）（至肿瘤进展时间） OSOS（总生存期）（总生存期） D. Mavroudis, et al. Annals of Oncology 2010; 21: 4854. p=0.735 ET（n=136） XT（n=136） p=0.744 ET（n=136） XT（n=136） 生存概率（%） 生存概率（%） ET 10.6 XT 11 TTP（月）OS（月） ET 37.6 XT 35.7 XT方案血液学不良事件发生率更低 不良事件发生率（%） 血小板 减少 发热性中 性粒细胞 减少 中性粒细 胞减少 贫血 * * *统计的为3-4级不良事件，其余为2-3级 p=0.001 血液学不良事件血液学不良事件非血液学不良事件非血液学不良事件 D. Mavroudis, et al. Annals of Oncology 2010; 21: 4854. p=0.069 p=0.409 p=0.176 不良事件发生率（%） 指甲改变 手足 综合征 超敏反应 乏力 神经毒性 黏膜炎 腹泻 恶心/呕吐 * p=0.024 NS NS NS NS NS NS NS XT方案心脏不良事件发生率更低 XTETp值 心脏不良事件发生率未报道9%未报道 处理毒性反应住院率5%13%0.021 D. Mavroudis, et al. Annals of Oncology 2010; 21: 4854. 晚期乳腺癌一线化疗 紫杉醇联合卡培他滨 vs. 联合表柔比星 XP vs. EP（n=340），前瞻性，多中心，随机对照期临床研究 2 XP（卡培他滨+紫杉醇）n=170 X 1000mg/m2 bid, d114, q3w P 175mg/m2, d1, q3w EP（表柔比星+紫杉醇）n=170 E 60 mg/m2, d1, q3w P 175mg/m2, d1,q3w 治疗6周期 主要终点：PFS； 次要终点：OS，缓解率，安全性，生活质量 Lck H, et al. Breast Cancer Res Treat 2013; 139: 779787. 德国妇科肿瘤学会乳腺癌研究组（ AGO Breast Cancer Study Group ） 患者基线基本特征20%左右患者有蒽环类治疗史 XP vs. EP: PFS及OS无显著差异 100 80 60 40 20 0 100 80 60 40 20 0 0612182430364248 PFSPFSOSOS Lck H, et al. Breast Cancer Res Treat 2013; 139: 779787. XP（n=168） EP（n=165） 生存概率（%） 生存概率（%） 9.210.4 PFS（月）OS（月） 26.122 XP vs. EP HR: 1.012 95 %CI （0.7851.304）* 0612182430364248 XP（n=168） EP（n=165） XP vs. EP HR: 1.027 95 % CI 0.7401.424 *非劣效性上限：1.205 XP方案血液学不良事件发生率更低 1-4级不良事件发生率（%） p0.001 p=0.011 p=0.009 p=0.014 Lck H, et al. Breast Cancer Res Treat 2013; 139: 779787. 发热性 中性粒细胞 减少 淋巴细胞 减少 血小板 减少 贫血 白细胞 减少 中性粒细胞 减少 1-4级不良事件发生率（%） p0.001 p0.001 p0.001 p=0.011 NS NS 血液学不良事件血液学不良事件非血液学不良事件非血液学不良事件 XP方案未报道发生心脏不良事件 XPEPp值 因心脏不良事件 终止治疗 未报道2例未报道 Lck H, et al. 2006 ASCO Annual Meeting, Journal of Clinical Oncology 2006; 24(18S): 517. 紫杉类+卡培他滨较其他 紫杉类为基础方案ORR更高 紫杉醇 + 吉西他滨 多西他赛+ 吉西他滨 单药多西他赛 多西他赛卡培他滨 单药紫杉醇 ORR(%) 紫杉醇+卡培他滨 1. Jones SE, et al. J Clin Oncol 2005;23:554251; 2. Albain KS, et al. J Clin Oncol 2008; 28(24): 3950-7. 3. OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:28122823; 4. Dorte L, et al. J Clin Oncol 2011; 29: 4748-4754. 5. Lck H, et al. Breast Cancer Res Treat 2013; 139: 779787. 6. D. Mavroudis, et al. Annals of Oncology 2010; 21: 4854. 7. A. D. Seidman , et al. Annals of Oncology 2011: 22: 10941101. 卡培他滨+紫杉类方案的思考 在晚期乳腺癌一线化疗中，紫杉类+卡培他滨 u疗效确切（PFS和OS与蒽环+紫杉方案相当） u较其他紫杉类为基础方案ORR更高 u血液学不良事件发生率更低，心脏不良事件更少 1. D. Mavroudis, et al. Annals of Oncology 2010; 21: 4854. 2. Lck H, et al. Breast Cancer Res Treat 2013; 139: 779787. 卡培他滨滨+紫杉联联合方案可作为为晚期乳腺癌一线线化疗疗 的优选优选 方案 Marwan Ghosn, et al. Anticancer Res, 2006; 26: 2451-2456. 晚期乳腺癌一线治疗 XN方案临床获益率达90% XN 卡培他滨 825mg/m2 bid d114, q21d, po 长春瑞滨 25mg/m2 d1, 8, q21d, iv 期临临床 晚期乳腺癌患者一 线治疗，n=30 有效患者至少治疗8周期 或至疾病进展或毒性不耐受 主要终点：ORR 次要终点：OS，PFS，安全性 发生率(%) 中位时间（月） CR：完全缓解 PR：部分缓解 SD：疾病稳定 临床获益： CR+PR+SD6 月 不可切除的LABC or MBC 一线治疗 N=200 R Xeloda 1000 mg/m2 BID D1-14 Q3W Docetaxel 75 mg/m2 IV D1 Q3W Xeloda 1000 mg/m2 BID D1-14 Q3W Vinorelbine 25 mg/m2 IV D1,8 Q3W 6 cycles Study design: Randomized, open label, single center phase III study Primary endpoint: PFS; Secondary endpoints: RR, OS, safety ;Primary investigator: Prof. BingHe XU 至 PD or 或不能耐受的 毒性 or 其他原因死亡 Xeloda 1000 mg/m2 BID D1-14 Q3W Xeloda 1000 mg/m2 BID D1-14 Q3W 6 cycles ML25241: 1st line XT X vs XNX in MBC 研究设计 ML25241 Publication Protocol design Interim analysis Full publication ML 25241 Resultefficacy： XTX组中位PFS和中位DOR均明显优于XNX组 XTXXNX （104例）（102例）P value M- PFS8.4m7.1mP=0.026 M-DOR7.8m6.6mP=0.0451 M-OS35.3m19.8m P=0.1349 ORR (n,) 55.3% 54.9%P=0.657 CBR (n,)89.3%81.0% P=0.2070 中位维持治疗时间4 cycles, 18 例患者接受Xeloda维持治疗超过10cycles 联合治疗期间 非血液学毒性：XT手足综合症更明显 变量 XT(N=104) XN(N=102) 例数 1度 2度 3度4度 例数 1度 2度 3度 4度 至少发生一次的不良事 件的病例数 88 7 21 36 2486 11 29 31 15 非血液学毒性 83 13 41 28 1 78 31 37 10 0 胃肠道反应 54 16 33 5 061 26 34 1 0 手足综合症 49 6 24 19 017 5 6 6 0 外周神经毒性 23 15 8 0 025 21 4 0 0 恶心 15 14 1 0 015 13 2 0 0 脱发 20 6 12 2 04 0 4 0 0 乏力 10 3 5 2 010 7 2 1 0 口腔粘膜损伤 9 3 3 3 06 3 2 1 0 皮肤变色 2 1 1 0 01 1 0 0 0 心脏毒性反应 2 0 20 01 0 1 0 0 便秘 0 0 0 0 02 2 0 0 0 感染 1 0 0 1 01 0 0 1 0 皮疹 2 0 2 0 00 0 0 0 0 过敏 1 1 0 0 00 0 0 0 0 甲状腺异常 0 0 0 0 01 1 0 0 0 静脉炎 0 0 0 0 01 1 0 0 0 尿素氮升高 1 1 0 0 00 0 0 0 0 子宫出血 1 0 1 0 00 0 0 0 0 安全性血液学毒性相当 变量XT （104例）XN （102例） 例数I 度I I 度III 度I V度例数I度II度III度I V度 血液学毒性 71 8 15 24 24 80 16 21 28 15 中性粒细胞减少 61 3 13 23 22 61 5 19 24 13 白细胞减少 41 4 11 21 5 45 12 21 10 2 转氨酶异常 19 8 10 1 018 12 5 1 0 血红蛋白减少 7 4 2 1 014 12 2 0 0 胆红素升高 5 1 3 1 03 3 0 0 0 中性粒细胞减少伴发热 2 0 0 1 1 5 1 2 11 血小板减少 1 0 1 0 04 2 0 2 0 血钾降低 0 0 0 0 01 1 0 0 0 ML25241结论 第一个直接比较XN和XT治疗MBC的临床研究，第一个X-based后续Xeloda 维 持治疗的研究 疗效：XTX优于XNX方案，明显延长PFS，DOR。 安全性： XT手足综合征均较XN常见，总体耐受性好，毒性可控。密切观察、 及时有效地处理Xeloda所致手足反应，是保证治疗顺利进行的关键 XT-X方案更适于MBC的一线治疗，XN-X方案适合紫杉类不耐受的MBC患者 卡培他滨+长春瑞滨方案的思考 晚期乳腺癌一线化疗中，卡培他滨+长春瑞滨方案： u疗效确切，临床获益率高达90%，安全性好 u与XT相比，XT-X方案更适于MBC的一线治疗，XN-X方案适合紫杉类 不耐受的MBC患者 卡培他滨滨+长长春瑞滨滨方案可作为为紫杉类类不耐受患者晚 期一线线化疗疗的优选优选 方案 小结1：晚期乳腺癌一线优选化疗方案 u蒽环类由于在早期乳腺癌中的广泛使用及其心脏毒性问题，在晚期乳腺癌 中的越来越少 u蒽环+紫杉联合方案在同类研究中未显示生存优势，同时显著增加3/4级 不良事件发生率，2013年NCCN指南已经不再推荐蒽环+紫杉联合方案 u卡培他滨+紫杉联合方案可作为晚期乳腺癌一线化疗的优选方案 u卡培他滨+长春瑞滨方案可作为紫杉不耐受患者晚期一线化疗的优选方案 单克隆抗体的诞生宣告 乳腺癌治疗跨入靶向治疗时代 靶向治疗 化疗 1998年 美国批准曲妥珠单抗用于 HER2阳性转移性乳腺癌治疗 标标志着乳腺癌 靶向治疗时疗时代的开始 曲妥珠单抗 中国上市 2000年 曲妥珠单抗 欧洲上市 2002年 帕妥珠单抗 美国上市 2012年 T-DM1美国上市 2013年 拉帕替尼中国上市 帕妥珠单抗欧洲上市 拉帕替尼 美国上市 2007年 贝伐单抗 乳腺癌适应症 美国获批 2008年 十九世纪 50-90年代 化疗药物发展 HER2阳性HER2阴性 抗HER2治疗 HER2是乳腺癌靶向治疗的重要靶点 l25一30乳腺癌患者HER2 基因过度表达1 lHER2受体属于人类表皮生长因 子受体家族，是一个跨膜受体酪 氨酸激酶，可激活胞内信号通路 的下游分子，参与肿瘤发生、 肿瘤细胞增殖和抗凋亡 1.Wong NS, et,al. Lancet.2009,;374(9701): 1567. 2.Moasser MM. Oncogene.2007;26(46): 6577-6592. 1 = 基因拷贝数 2 = mRNA转录 3 = 细胞表面受体蛋白表达 4 = 细胞外受体功能域释放 HER2基因过度表达 1 2 3 4 HER2阳性晚期乳腺癌 紫杉类+曲妥珠单抗抗HER2治疗显著延长TTP H0648g1 Slamon 2001 紫杉醇曲妥珠单单抗 M770012 Marty 2005 多西他赛赛 曲妥珠单单抗 能否进进一步改善? 1. Slamon et al. N Engl J Med. 2001;344:783792. 2. Michel Marty, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274. H0648g1 Slamon 2001 紫杉醇曲妥珠单单抗 M770012 Marty 2005 多西他赛赛 曲妥珠单单抗 TTP(月) 7.4 4.6 11.7 6.1 CHAT研究探讨HT方案加用卡培他滨 一线治疗HER-2阳性晚期乳腺癌疗效安全性 国际多中心、开放、随机对 照期临床研究 随机 曲妥珠单单抗+多西他赛赛+卡培他滨滨（HTX，n=112） H： 首剂8mg/kg，随后6mg/kg， q3w T：75mg/m2 d1或d2，iv ，q3w X：950mg/m2 d1-14，bid po， q3w HER2阳性 晚期乳腺癌 一线线治疗疗 n=222 治疗至疾病进展 或毒性不耐受 曲妥珠单单抗+多西他赛赛（HT，n=110） H： 首剂8mg/kg，随后6mg/kg， q3w T：100mg/m2 d1或d2，iv ， q3w 主要终点：ORR 次要终点：PFS、TTP、OS、安全性 Andrew MW,et al. J Clin Oncol 2010; 28: 976-983. HTX vs. HT PFS及TTP获益显著 Andrew MW,et al. J Clin Oncol 2010; 28: 976-983. HTX方案（曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨） vs. HT方案（曲妥珠单抗+多西他赛） PFS：17.9个月 vs. 12.8个月（p=0.0449）；TTP：18.6个月 vs. 13.6个月(p=0.0328) PFSTTP 评估概率 评估概率 时间（月）时间（月） HTX组与HT组相比显示出改善OS趋势 截止研究分析，两组OS均未达到，仍有61.3%患者存活，随访2年数据表明HTX 组生存概率高于HT组，显示出改善OS的趋势。 Andrew MW,et al. J Clin Oncol 2010; 28: 976-983. HTX vs. HT ORR相似 但CR更高，且较少患者出现疾病进展 Andrew MW,et al. J Clin Oncol 2010; 28: 976-983. CR：完全缓解 PR：部分缓解 SD：疾病稳定 PD：疾病进展 ORR： CR+PR P=0.717 HER-2阳性晚期乳腺癌一线治疗 HTX方案在疗效更佳的基础上安全性良好 HTX组与HT组相比，血液学不良事件发生率未见增加 Andrew MW,et al. J Clin Oncol 2010; 28: 976-983. HTX vs. HT： 心脏安全性相似，没有患者因心脏不良事件死亡 Andrew MW,et al. J Clin Oncol 2010; 28: 976-983. CHAT研究小结 HTX方案较HT方案显著改善患者PFS及TTP，OS有改善趋势； HTX方案安全性良好，血液学不良事件发生率低于HT方案，且未增加心脏不 良事件发生率。 HTX方案一线方案ORR较高 曲妥珠单抗+卡培他滨 曲妥珠单抗+长春瑞滨 曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂 曲妥珠单抗+紫杉醇 曲妥珠单抗+多西他赛 曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨 客观缓解率（%） Slamon et al. N Engl J Med. 2001;344:783792. Michel M, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 4265-4274. Nicholas R, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 2786-2792. PAPALDO P, et al. Ann Oncol, 2006, 17(4): 630-636. SCHALLER G, et al. J Clin Oncol,2007, 25(22): 3246-3250. Andrew MW,et al. J Clin Oncol 2010; 28: 976-983 HER2阳性 晚期乳腺癌 一线线治疗疗 vs. 紫杉醇单药17% vs. 多西他赛单药34% vs. 长春瑞滨单药27.3% vs. HT 72.7% 数项大型靶向治疗研究 均选择卡培他滨作为基础化疗方案 研究N研究对象研究方案主要终点 CEREBEL 计划 650 HER2（+）晚期乳腺癌 治疗线数不限 LX vs. HX 首次复发为脑转 移的发生率 EMILIA 991 HER2（+）晚期乳腺癌 曲妥珠单抗治疗后进展 T-DM1 vs. LX PFS (独立评审) 、OS、安全性 GBG26 156 HER2（+）晚期乳腺癌 曲妥珠单抗治疗后进展 HX vs. X TTP EGF100151 324 HER2（+）晚期乳腺癌 曲妥珠单抗治疗后进展 LX vs. X TTP L：拉帕替尼；H：曲妥珠单抗；X：卡培他滨 HTX显著延缓患者疾病进展 H0648g1 Slamon 2001 紫杉醇曲妥珠单单抗 M770012 Marty 2005 多西他赛赛 曲妥珠单单抗 CHAT研究 HTX方案 明显显改善TTP 1. Slamon et al. N Engl J Med. 2001;344:783792. 2. Michel Marty, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274. 3. Andrew MW,et al. J Clin Oncol 2010; 28: 976-983 TTP(月) 7.4 4.6 11.7 6.1 18.6 13.6 卡培他滨为基础的化疗方案 已成为越来越多靶向治疗研究的选择 作者方案患者数 ORR（% ） mTTP（月 ） mOS（月 ） Miller et al. X2309.14.1714.5 X/Bev23219.84.8615.1 Geyer et al. X161144.4NR X/拉帕替尼163228.4NR Wardley et al. HT1107313.838.7 HTX1127118.240.5 Schaller et al.HX2352NR20.7 Yamamoto et al.HX27415.216.1 Xu et al.HX4363NRNR Chew et al.X/伊马替尼1921NRNR Lybaert et al.HTX25100NRNR Miller et al.X/Bev10334NRNR Perez et al.XT/Bev45538.4NR 新辅助 H Wildiers et al. TX5379NRNR HTX5088NRNR Stefan Glck et al. （XeNA） HT6779- HTX2390- 小结2：卡培他滨是靶向治疗优选的基础化疗药物 u HER2阳性晚期乳腺癌： HTX方案疗效优于HT方案 多项HER2靶向药物研究选择X作为基础化疗药物 u 越来越多的靶向治疗研究选择了以卡培他滨为基础的化疗方案 靶向治疗时代 化疗药物的发展并未停下脚步 靶向治疗 化疗 1998年 艾日布林 美国上市 2010年 艾日布林 新加坡，欧州，日本上 市 首次获获NCCN指南推荐 2011年 靶向治疗时疗时 代的开始 2013年 艾日布林 中国发临 床批件 新型化疗药艾日布林 是否能证实优于经典药物？ 艾日布林 卡培他滨滨 ？ III期研究对比了艾日布林与卡培他滨在 蒽环紫杉治疗史晚期乳腺癌中的疗效 入组标准 (n = 1,102) 局部进展期或转移性乳腺癌 既往化疗3次(进展期治疗2线) 既往（新）辅助化疗或进展期化 疗中蒽环紫杉类治疗史 研究主要终点: 总生存期(OS) 及无进展生存期(PFS) 研究次要终点: 生活质量,，总缓解率(ORR)， 缓解持续时间，1,2,3年生存率，肿瘤相关症状 评估，安全性参数，不同人群对比（仅艾日布林组） 研究分层因素：地理位置，HER2状态 艾日布林 (n = 554) 1.4 mg/m2 for 2-5 min (IV)* d1 Abstract S6-6. OS及PFS均无显著差异（ITT ） 中位PFS（月） 艾日布林（n=554）4.1 卡培他滨（n=548）4.2 HR：1.079 95%CI：0.932-1.250 p=0.305 生存概率 时间（月） OSPFS HR：0.879 95%CI：0.770-1.003 p=0.056 生存概率 时间（月 ） 中位OS（月） 艾日布林（n=554）15.9 卡培他滨（n=548）14.5 血液学不良事件（安全集）：卡培他滨血液学毒性更低 全级别 （%） 3级 （%） 4级 （%） 全级别 （%） 3级 （%） 4级 （%） 中性粒细胞减少5425211641 白细胞减少311321021 贫血19201811 血小板减少510611 发热性 中性粒细胞减少 221111 艾日布林（n=544）卡培他滨（n=546） 小结3：艾日布林未能证实OS或PFS优于卡培他滨 研究未能证实艾日布林的OS或PFS显著优于卡培他滨 艾日布林血液学不良事件远高于希罗达 希罗罗达仍然是晚期乳腺癌化疗疗的经经典药药物！ 除了药物的开发 学者们对晚期乳腺癌治疗模式也进行了探索 靶向治疗 化疗 2006年2008年2012年 慢 性 病 维 持 治 疗 全 程 管 理 2008年：晚期乳腺癌“维持化疗 ”理念正式提出 标准初始化疗（6-8疗程，一般指一线化疗） 未进展（CR、PR、SD）患者继续化疗，从而延长TTP 达到缓解症状、提高生活质量、延长生存时间的目的 Snchez-Muoz, et al. Expert Rev Anticancer Ther. 2008; 8(12): 1907-1912. 中华医学杂志 2011; 91(2): 73-75. 诊断 CR PR SD维持化疗 延缓进展 标准初始化疗 (一线） 2-3线化疗 PD患者 PD 注：一线化疗进展后改用其它药物治疗，不叫维持化疗，而叫二线化疗 2011年晚期乳腺癌化疗基本原则指出 晚期乳腺癌可进行单药维持化疗 “联合化疗有效的患者，如果因为不良反应不能继续耐受联合化疗者，可以 考虑原先联合方案中其中一个单药进行维持治疗，以尽量延长疾病控制时间。” 中华医学杂志 2011; 91(2): 73-75. 1. 疗疗效确切 2. 安全性良好 3. 使用便利 维维持化疗单药选择疗单药选择 原则则 缓解患者症状 提高生活质量 延长患者生存期 晚期乳腺癌的治疗疗目的 复发转移乳腺癌化学治疗基本原则复发转移乳腺癌化学治疗基本原则 晚期乳腺癌的全程管理：一线联合+维持单药 2006年 慢性病2-3 2008年 维持治疗4 2012年 全程管理5 WHO：癌症属于慢性病2 SABCS会议明确指出：晚期 乳腺癌应作为慢性病管理3 全程管理理念下的晚期乳腺癌一线线 化疗疗模式： 一线联线联 合+维维持单药单药 晚期乳腺癌化疗疗方案的选择应选择应 考虑虑 ：疗疗效，安全性，依从性 维持化疗：标准初始化疗（68