20.抗心律失常药.ppt - 药理学基础与应用

第十五章 抗心律失常药 l心律失常 arrhythmias 定义：心动节律和频率的异常 缓慢型 异丙肾上腺素或阿托品 作用于离子通道 作用于受体 类型 快速型 l一、细胞生物电现象及产生机制 l二、正常心肌电生理 l三、心律失常发生的机制 第一节 心率失常的电生理学基础 一、细胞的生物电现象及其产生的机制 l 组织细胞在安静或活动时，都有生物电现象。医 学上记录到的心电图、脑电图、肌电图等就是心脏、大 脑皮层、骨骼肌等活动时生物电的表现。 l（一）细胞的静息电位 1. 静息电位现象 2. 静息电位的产生机制 l（二）细胞的动作电位 1. 动作电位现象 2. 动作电位的产生机制 1. 静息电位现象 l 静息电位是指细胞未受到刺激时，存在于细胞膜 内外两侧的电位差。由于这一电位差存在于安静细胞膜 两侧，故也称为跨膜静息电位。简称静息电位或膜电位 。 l 静息电位都表现为膜内比膜外电位低，即膜内带 负电而膜外带正电。这种内负外正的状态，称为极化状 态。静息电位为一种稳定的直流电位，但各种细胞的数 值不同。哺乳动物的神经细胞的静息电位为-70mV，骨骼 肌细胞为-90mV，人的红细胞为-10mV。 外 内 2.静息电位的产生机制 l 静息电位的产生与细胞膜内外离子的分布和运动有 关。正常细胞内的K+浓度和有机负离子A-浓度比膜外高， 而细胞外的Na+浓度和Cl-浓度比膜内高。在这种情况下， K+和A-有向膜外扩散的趋势，而Na+和Cl-有向膜内扩散的 趋势。但细胞膜在安静时，对K+的通透性较大，对Na+和 Cl-的通透性很小，而对A-几乎不通透。因此，K+顺浓度 梯度经膜扩散到膜外使膜外具有较多的正电荷，有机负 离子A-由于不能透过膜而留在膜内具有较多的负电荷。这 就造成了膜外变正、膜内变负的极化状态。 A- A- A- A- A- A- A- A- A- A- A- K+ K+ K+ K+ K+ K+ K+ K+ K+ K+ K+ K+ Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Na+Na+ Na+ Na+ Na+ Cl- Cl- Cl-Cl- Cl- Cl- Cl- Cl-Cl- Cl- Cl- Cl- Cl- Cl-Cl- Cl- Cl- K+ K+ K+ K+ A- A- A- Na+ Na+Cl- A-K+ 外 内 3.动作电位现象 当肌细胞或神经细胞在安静情况下受到一次刺激时，膜 内原有的-70-90mV的负电位将迅速消失，转而变成+20 +40mV的正电位，即由原来静息时的内负外正转变为内正外 负状态，其电位变化的幅度为90130mV。这一过程称为去 极化，去极化是暂时的，膜两侧的电位很快又恢复到静息时 的内负外正状态和水平，这一过程称为复极化。去极化和复 极化是一次动作电位的变化过程，所以动作电位就是指细胞 膜在静息电位基础上发生的一次膜两侧电位快速而可逆的倒 转。在神经纤维，动作电位一般只持续0.52.0ms，在心肌 细胞，动作电位的持续时间可达数百毫秒。 动作电位由两部分组成： 超极化：膜内电位值向负值增大方向 变化。 去极化：膜内电位值向负值减小方向 变化。 反极化：膜内电位由负变正时。 复极化：细胞去极化后又恢复到原来 的极化状态。 极化：静息时，细胞膜内外维持内负 外正的状态。 4.动作电位产生的机制 l 神经纤维受到刺激时，膜的Na+通道大量激活。既膜 上的通道蛋白质在膜两侧电场强度改变的影响下，蛋白质 结构中出现了允许Na+顺浓度差移动的孔道，也就是出现 了通道的开放；这种由膜电位的大小决定其机能状态的通 道，称为电压依从式通道。由于膜的Na+通道大量激活， 膜对Na+的通透性迅速增大， Na+在浓度差和电位差的推动 下大量地进入膜内。 Na+的内流使膜进一步去极化，又导 致更多的Na+通道开放，造成Na+内流的再生性增加。 Na+ 的大量内流，使膜电位由负电位迅速变成正电位，形成了 动作电位的去极化。 l 膜内电位并不停留在正电位状态，而是很快出现复 极化，这是因为Na+通道开放的时间很短，膜电位的过度 去极化使Na+通道由激活状态转化为失活状态，这时膜对 的Na+通透性又变小，与此同时膜对K+通道逐渐开放，膜 对K+的通透性增大并逐渐超过对的Na+通透性，于是膜内 K+在浓度差和电位差的作用下向膜外扩散，使膜内电位由 正向负发展，直至恢复到静息电位水平。形成了动作电 位的复极化。动作电位过后，膜对K+的通透性恢复正常， Na+通道的失活状态解除，并恢复到备用状态（可激活状 态），于是细胞又能接受新的刺激。 4.动作电位产生的机制 二、正常心肌生物电 l1. 心肌细胞分类 l2. 心肌细胞的膜电位 静息电位 动作电位 l快反应细胞动作电位及其形成机 制 l慢反应细胞动作电位及其形成机 制 l3. 心肌的自动节律性 l4. 膜反应性 l5. 有效不应期 1. 心肌细胞的分类 普通细胞（工作细胞属于非自 律性细胞），包括心房肌和心 室肌。 分化的心肌细胞（自率细胞） ，包括窦房结、房室交界、房 室束和末梢浦肯野纤维。 2. 心肌细胞的膜电位静息电位 l心肌细胞在静息状态下膜内为负，膜外为正，呈 极化状态。 l人和哺乳动物心脏的非自率细胞的静息电位稳定 ，膜内电位低于膜外电位90mV左右。 l自律性细胞的静息电位不稳定，不同部位的自律 性细胞电位不同。 l心肌细胞静息电位产生的原理主要是由K+外流所 形成的。 3. 心肌细胞的膜电位动作电位 l心肌细胞的动作电位表现为两种形式： 心房肌、心室肌和浦肯野纤维的去极化 ，由Na+内流所致，去极迅速，传导速度快 ，静息电位高（-80-95mV），属快反应 细胞，其动作电位称为快反应电位。 窦房结、房室结和有病变的快反应细胞 的去极，由Ca2+内流所致，去极速度慢，传 导速度也慢，静息电位低（-40-70mV） ，属慢反应细胞，其动作电位称为慢反应 电位。 心室肌细胞的生物电现象 快反应细胞的动作电位可分为五个时相（期） 0 1 2 3 4 心室肌 0 -90 快反应细胞动作电位及其形成机制 快速复极化期，在动作电位去极化后，转 入复极化期，在初期，膜电位迅速由30mV 下降到0mV左右，占时约2ms。钠通道失活 ，K+外流和Cl-内流形成。 快速复极化末期。主要是由于Ca2+的通 透性完全失活，而膜对K+通透性增高， K+外流随时间而递增导致膜的复极越来 越快，直至复极完成。 是动作电位复极完毕后的时期，又称电 舒张期。在非自率细胞如心房肌、心室 肌细胞4期内膜电位稳定于静息电位， 称为静息期。在自律性细胞4期内膜电 位不稳定，有自发的缓慢去极化倾向称 为舒张除极。 又称除极或去极过程，心肌细胞受到刺激 发生兴奋时出现去极。膜内电位迅速由静 息状态的-80-90mV上升到+30mV左右， 即膜两侧原有的极化状态消失并倒转。原 因是钠离子通道被激活，开放，大量细胞 外Na+内流引起。 缓慢复极化期又称平台期，在该期复极速 度极慢，几乎停滞在同一膜电位水平，因 而形成平台。平台期是心肌细胞动作电位 的主要特征。形成原因主要是Ca2+缓慢内 流和少量K+外流所形成。钙离子通道的通 透性较高，选择性不专一，尚有部分钠离 子内流。 0期快Na通道被激活：大量Na内流 0期上升最大速度 (Vmax)表示兴奋传导速度。 1期 (复极早期)短暂K外流。 2期(平台期)L型Ca2+内流；Na慢通道 内流；钾外流 ； Na -Ca2 交换。 3期 (复极末期) K 外流增多。 4期 (静息期)此期心肌细胞膜上 Na -K泵工作。 (三）窦房结细胞的动作电位（只有0、3、4期） 0期去极化速度缓慢，幅度小，复极化无明显的1期 和2期平台期，即转入复极化3期。 0期：Ca2+通道开放，Ca2+缓慢内流所致。 3期：K+通道被激活，出现Ca2+内流减少，而K+外流 增多。 4期：缓慢自动去极化，膜对K+通透性下降，K+外 流减少，而Ca2+及Na+内流逐渐增加。 （四）浦肯野细胞动作电位 动作电位图形及离子基础与心室肌细胞基本相同 ，只是所经历时间比心室肌细胞长，而且在第四期存 在自动去极化。 （三）心肌的生理特性 1、兴奋性 （1）定义 心肌细胞受到刺激后，能进行除极和复极产生 动作电位的能力。 有效不应期 l 心肌去极后，必需复极到-60mV-50mV， 受到刺激后，才能发生传播性兴奋，自去极到引 起传播性兴奋，此段时间间隔称为有效不应期。 有效不应期的长短，多与动作电位一致，即动作 电位时程长，有效不应期也延长。有效不应期长 ，意味着心肌不起反应的时间长，不易发生快速 型心率失常。 l 抗心率失常药可延长有效不应期，使冲动 落入有效不应期。 （3）影响兴奋性的因素 静息电位与阈电位之间的差距：静息电位绝 对值增大或阈电位水平上移，可致两者间的差距 加大，将使引起兴奋的刺激强度增大，即兴奋性 降低。反之，兴奋性增高。 2 .心肌的自动节律性 l 在没有外来刺激的条件下，组织细胞能够自 动地发生节律性兴奋的特性称为自动节律性。心 肌的自动节律性来自特殊传导系统内的自率细胞 。在正常情况下，窦房结的自动节律性最高，而 其它部位的特殊传导组织的自动节律性比较低， 因此窦房结总是在其它特殊传导组织尚未发生兴 奋之前首先发生兴奋。随后按心房肌、房室交界 、房室束、心室内传导组织和心室肌引起整个心 脏兴奋和收缩。窦房结是主导整个心脏兴奋的部 位，称为正常起搏点。 （3）影响心肌自律性的因素 4期自动除极化速度及最大复极电位和阈电位 水平。快反应自律细胞（心房传导组织、房室束 及普氏纤维）主要与Na+内流有关。慢反应自律细 胞（窦房结积房室结）与Ca2+内流有关。 3、传导性 （1）定义：心肌细胞传导兴奋的能力，称。 （2）传导途径及速度 窦房结心房肌（0.4m/s）房室交界 (0.02m/s)房室束及其束支浦肯野纤维(4m/s) 心室肌(1m/s) （3）影响因素 0期除极化的速度与幅度，速度愈快，幅度愈大 ，形成的局部电流愈强、愈快，临近细胞膜除极化达 到阈电位所需的时间愈短。 l 膜反应性是心肌细胞在不同电位水 平受到刺激后所表现的去极反应，即刺激 所诱发0期上升最大速度与膜电位水平之间 的关系。速度依赖于电位水平，膜电位高 ，0期上升速度快，传导速度也快。膜反应 性是决定传导速度的重要因素。 膜反应性、除极速度和幅度的关系 膜反应性：指膜电位水平与0相除极速度和幅度 的关系。 若药物降低膜反应性，则能减慢传导速度，如 奎尼丁。 二、心律失常发生的电生理学机制 （一）冲动形成异常 1自律性异常 （1）正常自律机制改变: 参与正常舒张期自动除极化的起搏电流发 生改变而引起的自律性变化称为正常自律机制改 变。常出现窦性心动过速和房性及室性心律失常 等。 (2)(2)非自律心肌细胞产生异常自律性非自律心肌细胞产生异常自律性 非自律心肌细胞非自律心肌细胞但当其静息电位降低到但当其静息电位降低到- - 6060mVmV以下时，亦能出现自律性，称为以下时，亦能出现自律性，称为异常自律异常自律 机制形成机制形成。可使心肌形成反复冲动，而引起心。可使心肌形成反复冲动，而引起心 律失常。律失常。 4 4相自相自动动除极加快除极加快 K+K+外流减少外流减少 最大舒张电位减小最大舒张电位减小 失失K+K+ 阈电位增大阈电位增大 3后除极与触发活动 后除极 A.早后除极： 2或3相 Ca2+内流增多 B.迟后除极： 4相 Ca2+过多诱发Na+短暂内流 触发活动 一个AP中继0相除极后所发生的除极 后除极引起的异常冲动发放 A 早后除极与触发活动 B 迟后除极与触发活动 0 70/min A B （二）冲动传导异常 1折返激动 冲动经曲折的环行通路折回原处并再 次激动而反复运行的现象。 1正常冲动传导 单向阻滞和折返 C B A C B A 折返激动形成条件 A.解剖学及生理学上具有环行通路 B.单向传导阻滞 C.折回的冲动落在原已兴奋心肌的不应期之外 折返可分为解剖性和功能性两种通路： 解剖性环形通路：在窦房结附近的心房肌，围绕 腔静脉构成环形通路，可形成房颤、房扑。在房室结 附近若有异常侧支返回心房，可形成正向或逆向冲动环 行通路，称为预激综合征，可发生顽固性阵发性心动过 速，称为WPW综合征。在心室壁浦氏纤维终末，由心 内膜穿入，再伸向心外膜发出二支与心肌形成三角形的 环行通路。 功能性环形通路：当冲动向前扩布途中若遇到心肌 缺血区可使传导受阻，使改道通过另一支，以较缓慢的 速度扩布，又回到起始部位。相邻细胞ERP长短不一也 可引起折返。 第二节 抗心律失常药的作用机制及分类 （四）阻滞钙通道 二、类类受体阻断药药 代表药：普萘洛尔 三、类类钾通道阻滞 药药 代表药：胺碘酮 四、类钙拮抗药 代表药：维拉帕米 一、类类钠钠通道阻滞药药 1.A类类 适度阻滞：奎尼丁等 2.B类类 轻轻度阻滞：利多卡因 3.C类类 明显显阻滞：氟卡尼、 普罗帕酮 （一）阻滞钠通道 （二）阻断心脏受体 （三）延长复极过程 APD及ERP 一、抗心律失常药分类 二、抗心律失常药基本药理作用 （一）降低自律性 （二）减少后除极与触发活动 （三）改变膜反应性而改变传导性 （四）改变ERP及APD终止及防止折返 （二）减少后除极与触发活动 1.减少早后除极 钙拮抗药 2.减少迟后除极 减少细胞内钙的蓄积 钙拮抗药 抑制一过性钠内流 钠通道阻滞药 （三）改变膜反应性而改变传导性 1.增强膜反应性 加快传导，取消单向阻滞 促K+外流药：苯妥英钠 2.减弱膜反应性 减慢传导，变单向阻滞成双向阻滞 抑Na+内流药：奎尼丁 （四）改变ERP及APD，终止及防止折返 1绝对延长ERP：奎尼丁 ERP/APD:同时延长 2相对延长ERP：利多卡因类 ERP/APD:同时缩短 3使邻近细胞不均一的ERP趋向均一 第三节 常用抗心律失常药 一、类钠通道阻滞药 奎尼丁(Quinidine) 【药理作用】 抑制Na+内流大于抑制K+外流 1、降低自律性 抑制4相Na+内流，降低浦氏纤维、心房肌和 心室肌自律性。 2、减慢传导 抑制0相Na+内流。 3、绝对延长ERP 抑制3相K+外流，延长复极化过程。 4、其他：抑制心肌收缩力。阻断受体，血管舒张，血压降 低；抗胆碱作用，延长心房不应期。 【应用】 临床上用于各种心律失常如心房颤动，心 房扑动及室上性心动过速等。 【不良反应】 1、金鸡钠反应：耳鸣，听力减退等。 2、奎尼丁晕厥或猝死：意识丧失、抽搐、呼 吸抑制、室颤。 普鲁卡因胺(Procainamide) 为广谱抗心律失常药，作用与奎尼丁相似 ，但较弱，无受体阻断及抗胆碱作用，主用 于室性心律失常入：室性早搏、室性心动过速 和急性心肌梗死的室性心律失常。静注给药适 用抢救危急病人。不良反应较奎尼丁少。 二、IB类药物 轻度阻钠 利多卡因 【药理作用】 促进K+外流和抑制Na+内流。 1、降低自律性 选择性作用于浦氏纤维，促进4相K+外流 和抑制Na+内流，降低自律性。 2、对传导速度的影响 高浓度则抑制传导，使单向传导 阻滞转为双向传导阻滞，消除折返激动。对因受损而部分 除极的心肌组织，可消除单向传导阻滞和折返激动。 3、相对延长ERP 促进3相K+外流，缩短浦氏纤维的APD和 ERP，ERP相对延长，有利于消除折返。 【临床应用】 1、室性心律失常，对室性早搏疗效好。 2、强心甙中毒引起的室性或室上性心律失常。 3、急性心肌梗塞引起的室性心律失常为首选药。 为一种安全、速效的抗室性心律失常的首选药。 【不良反应】 静注速度过快或大剂量可降低血压、抑制房室传 导和抑制呼吸。 苯妥英钠 作用、用途、不良反应似利多卡因，主要 作用浦氏纤维，但不抑制传导。能与强心苷竞 争Na+-K+-ATP酶，抑制强心苷中毒所致的晚后除 极及触发活动。主用于强心苷中毒所致的室性 心律失常和伴有房室传导阻滞的室上性心动过 速及其他原因引起的室性心律失常。 三、IC类： 普罗帕酮（心律平） 能降低浦肯野纤维及心室肌自律性，传导 减慢，延长ERP和APD。还阻断受体和阻滞 Ca+通道。用于室上性及室性早搏、心动过速 及预激综合征等。心血管反应严重。 二、II类药肾上腺素受体阻断药 普萘洛尔（心得安） 【药理作用】 1、降低自律性 对窦房结、心房传导及浦肯野 纤维都能降低自律性。 2、减慢传导 抑制房室结和浦肯野纤维，减慢传 导速度，延长ERP。 【临床用途】 临床主要用于与交感神经兴奋有关的各种 心律失常，室上性快速型心律失常如窦性心动 过速(首选药)，强心甙中毒所致的房性或室性 早搏等