29胰岛素及口服降糖药 ppt课件

胰岛素及口服降糖药胰岛素及口服降糖药 李冬玲 讲师 Office：科教楼906室 E-mail: 第二十九章第二十九章 纲 要 1、糖尿病(Diabetes Mellitus)概述 2、胰岛素(Insulin) 3、口服降血糖药(Oral Hypoglycemic Drugs) 3-1 胰岛素增敏药：噻唑烷二酮类 3-2 磺酰脲类(Sulfonylureas) 3-3 双胍类(Biguanides) 3-4 -葡萄糖苷酶抑制剂 (-glucosidase inhibitors) 3-5 其他：瑞格列奈 糖尿病概述 糖尿病(diabetes mellitus)：是一组因胰岛素绝对或相对不 足而导致的以长期血糖水平增高为特征的代谢性疾病。 分为两大类： 1 1型糖尿病型糖尿病：多发于儿童和青少年， 依赖胰岛素维持生命； 2 2型糖尿病型糖尿病：不依赖胰岛素维持生 命。 危害主要来自并发症： 高血糖对肾、视网膜、心脏、 脑血管、神经、眼底、足部等引起的 并发症。 糖尿病的诊断 1、尿：肾糖阈：血糖 160-180mg/ml； 2、血糖：判断糖尿病病情和疗效的主要指标： 空腹血糖高于7.0mmol/L,随机血糖高于11.1mmol/L； 3、口服葡萄糖耐量试验（OGTT）； 4、糖化血红蛋白A1（GHbA1）； 反映取血前812周的平均血糖状况； 5、自身免疫反应的标志性抗体： 1）胰岛细胞抗体（ICA）； 2）胰岛素自身抗体（IAA）； 3）谷氨酸脱羧酶抗体（GAD-Ab）； 6、血浆胰岛素和C肽测定： 血浆胰岛素：细胞分泌胰岛素功能的参考指标。 血浆C肽测定：不受外源胰岛素影响，能较准确反映胰岛细胞功 能。 糖尿病的诊断流程 OGTT口服葡萄糖耐量试验 NGT糖耐量正常 IGT糖耐量减低 1型糖尿病 2型糖尿病 胰岛细胞发生细胞介导 的自身免疫性损伤而引起 胰岛素绝对缺乏胰岛素绝对缺乏 与遗传因素有关，胰岛素抵 抗和胰岛素分泌缺陷胰胰 岛素相对缺乏岛素相对缺乏 胰岛素依赖型非胰岛素依赖型 胰岛素胰岛素 控制饮食、运动控制饮食、运动 口服降血糖药口服降血糖药 糖尿病的治疗糖尿病的治疗 治疗糖尿病药物的分类 1、胰岛素 2、 口服降糖药 ： (1)胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类 (2)磺酰脲类：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲，格列苯脲， 格列喹酮，格列齐特，格列吡嗪； (3)双胍类：苯乙福明，二甲双胍； (4) 葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖； (5) 其他：瑞格列奈。 第一节 胰岛素 胰腺分为外分泌腺和内分 泌腺两部分。外分泌腺主 要分泌胰液，内分泌腺由 大小不同的细胞团胰岛 所组成，分泌胰岛素、胰 高血糖素、生长抑素等， 调节物质代谢。 腺泡 RBC D细胞 导管 细胞 细胞 胰岛 细胞分泌：胰高血糖素 细胞分泌：胰岛素 D细胞分泌：生长抑素 胰岛素概述胰岛素概述 Banting, right, and Best, left, with one of the diabetic dogs used in experiments with insulin. Frederick G. Banting and John Macleod were awarded the Nobel Prize in Physiology or Medicine in 1923 “for the discovery of insulin.“ 胰岛素胰岛素, insulin, insulin 【药理作用药理作用】 胰岛素是调节糖代谢使血糖维持于正常的重要激素，此 外也影响脂肪和蛋白质代谢。 1. 糖代谢：血糖利用增加，来源减少血糖 促进G转运 增加G摄取 加速G氧化和酵解 促进糖原合成 促进G转化为脂肪 抑制糖原分解、异生 增加血糖利用 减少血糖来源 血糖 胰岛素胰岛素, insulin, insulin 2. 脂肪代谢 促合成、抑分解游离脂肪酸，酮体 增加脂肪酸的转运 增加丙二酰辅酶A 减少游离脂肪酸和酮体生成 3. 蛋白质代谢 促氨基酸转运、蛋白质合成，抑制蛋白质分解。 4. 钾离子转运 促K+内流提高细胞内K+浓度降低血K+ 。 促进脂肪酸合成 抑制脂肪酸分解 胰岛素胰岛素, insulin, insulin 【作用机制作用机制】 受体：两个亚单位 膜外 含Insulin结合部位 两个亚单位 跨膜蛋白 有TPK活性 葡萄糖转运体 胰岛素胰岛素, insulin, insulin 【临床应用临床应用】 1. 糖尿病 各型均有效。 1型糖尿病； 饮食控制及口服药物不能控制的2型（重症）， 严重并发症：酮症酸中毒和糖尿病昏迷； 合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、分娩等； 糖尿病术前处理。 2. 细胞内缺K+：防治心梗时心律失常。 胰岛素胰岛素, insulin, insulin 【不良反应不良反应】 1. 血糖过低 严重可致低血糖昏迷，处置不当可致死。 2. 过敏反应 一般轻微、短暂，偶致过敏性休克。必要时给予抗组胺 药或糖皮质激素处理，重者可换用高纯度制剂或人胰岛素。 3. 胰岛素抵抗性 急性：多见于应激时，抗胰岛素物质增加。 慢性：体内生成胰岛素抗体。 4. 局部反应：注射部位脂肪萎缩（女男）；应用高纯度反应 。 胰岛素胰岛素, insulin, insulin 【药动学药动学】 1. 口服被胃肠道消化酶降解，必需注射给药； 2. 皮下注射吸收快，维持数小时； 3. 基本以游离形式存在于血循环中，血浆蛋白结合率10%； 4. 主要在肝、肾灭活；经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键而使得A 、B两链解离，也可在肾脏中为胰岛素酶直接水解； 5. 为延长作用时间，以碱性蛋白（珠蛋白、精蛋白）修饰。 胰岛素胰岛素, insulin, insulin 胰岛素制剂分类：胰岛素制剂分类： 短效：正规胰岛素（regular insulin) 半慢胰岛素锌混悬液 semilante insulin 中效：低精蛋白锌胰岛素Lante insulin, 慢胰岛素锌混悬液 rotamine zinc insulin, 长效：精蛋白锌胰岛素Protamine zinc insulin, 特慢胰岛素锌混悬液 ultralante insulin 第二节第二节 口服降糖药口服降糖药 口服降糖药的分类 （主要用于2型糖尿病）： 1.胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类，罗格列酮； 2.磺酰脲类：甲苯磺丁脲，格列苯脲； 3.双胍类：苯乙福明，二甲双胍； 4. -葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖 ； 5. 其他：瑞格列奈。 一、胰岛素增敏药一、胰岛素增敏药 胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类化合物，胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类化合物，一类新型的治 疗糖尿病的药物。能显著改善胰岛素抵抗及相关代谢紊乱 ，对II型糖尿病及心血管并发症均有明显疗效。 罗格列酮(rosiglitazone)、 吡格列酮(pioglitazone)、 恩格列酮(englitazone)、 环格列酮(ciglitazone) 胰岛素增敏药胰岛素增敏药 【药理作用药理作用】 1. 改善胰岛细胞功能： 胰岛面积、密度， 细胞衰退 2. 改善胰岛素抵抗、降低血糖 ： 降低骨骼肌、脂肪组织和肝脏的胰岛素抵抗，降低空腹血 糖、餐后血糖。 三改善一防治三改善一防治 胰岛素增敏药胰岛素增敏药 【药理作用药理作用】 2. 改善脂肪代谢紊乱： 甘油三酯，HLD，LDL 。 3. 防治2型糖尿病血管并发症： 抑制血小板聚集、炎症反应和内皮细胞增生，抗AS；延 缓蛋白尿，改善肾小球病变。 胰岛素增敏药胰岛素增敏药 【临床应用临床应用】 用于胰岛素抵抗和2型糖尿病。 【不良反应】 1. 具有良好的安全性和耐受性，低血糖发生少； 2. 嗜睡，肌肉和骨骼痛，头痛，消化道症状。 二、磺酰脲类二、磺酰脲类 sulfonylureassulfonylureas 常用的磺酰脲类口服降糖药：常用的磺酰脲类口服降糖药： 第一代：少用 甲苯磺丁脲 ，氯磺丙脲； 第二代： 格列本脲，格列喹酮（降糖作用10-100倍）； 第三代： 格列齐特（抑制血小板聚集、甘油三酯合成） 磺酰脲类磺酰脲类 sulfonylureassulfonylureas 【药理作用药理作用】 1. 降血糖作用： 对正常人或胰岛功能尚未完全 丧失的患者有降糖作用。 促进胰岛素释放 增强胰岛素作用 抑制胰高血糖素分泌 促释放促释放 磺酰脲类磺酰脲类 sulfonylureassulfonylureas 【药理作用药理作用】 2. 抗利尿作用 氯磺丙脲格列苯脲可促进抗利尿激素的分泌，用于尿崩 症。 3. 对凝血功能的影响 第三代增加血纤维蛋白溶解原活性、降低血小板粘附力糖尿病微血 管并发症延缓。 【临床应用临床应用】 1.糖尿病： 胰岛功能尚未完全丧失且经饮食控制无效的2型糖尿病 人。 2. 尿崩症：氯磺丙脲。 磺酰脲类磺酰脲类 sulfonylureassulfonylureas 【不良反应不良反应】 1. 胃肠道反应； 2. 过敏反应：皮疹等； 3. 持久性低血糖（用药过量所致）； 【相互作用相互作用】 1. 蛋白结合率高，故与Aspirin、磺胺、保泰松、青霉素、消 炎痛、香豆素等合用因竞争蛋白而作用增强。 2. 酶诱导剂、抑制剂也影响本类药作用。氯磺丙脲可与有机 酸竞争肾小管分泌排泄。 三、双胍类三、双胍类 双胍类：双胍类： 二甲双胍（甲福明、降糖片） 丁双胍（丁福明）； 苯乙双胍（苯乙福明、降糖灵）有些国停用。 苯乙双胍 二甲双胍 丁双胍 双胍类双胍类 biguanidesbiguanides 【药理作用药理作用】 特点：仅降糖尿病患者血糖，对正常人无影响。 机理： 1. 促进组织对葡萄糖的摄取 ： 增加肌肉组织内葡萄糖无氧酵解、减少肝内糖异生、减少 肠道葡萄糖吸收、 抑制胰高血糖素； 2. 改善血脂： 降低甘油三酯、胆固醇、LDL、VLDL，血管并发症延 缓。 促利用促利用 双胍类双胍类 biguanidesbiguanides 【临床应用临床应用】 轻症糖尿病，尤适用于肥胖及单纯控制饮食无效者； 与胰岛素或磺酰脲类合用于中、重度2型糖尿病。 【不良反应不良反应】 1. 消化道反应，发生率高。 2. 严重：乳酸性酸血症（增加无氧酵解而不增加有氧氧化）。 四、葡萄糖苷酶抑制剂四、葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖（acarbose)，伏格列波糖(voglibose) 【药理作用药理作用】 小肠竞争抑制-葡萄糖苷酶延缓G产生和吸收血糖。 【临床应用临床应用】 轻、中度2型糖尿病，尤其适用于老年患者。 五、其他五、其他 瑞格列奈瑞格列奈 repagliniderepaglinide 1.模拟胰岛素生理性分泌。 2.刺激胰岛素释放，降低血糖： 通过与特异性受体结合，阻断细胞KATP通道，增加钙内流，促进 胰岛素释放。 3.降糖作用强于格列苯脲，但不易引起低血糖。 4.用于2型糖尿病。 口服降糖药物 小结 药物分类机 制临床应用不良反应 噻唑烷二酮类三改善一防治 胰岛素抵抗 2型糖尿病 少 磺酰脲类促胰岛素释放 胰岛功能未丧失 的2型糖尿病 低血糖 双胍类促进葡萄糖利用轻症糖尿病 乳酸性酸血 症 葡萄糖苷酶 抑制剂 减少小肠 葡萄糖吸收 轻中度2型糖尿病胃肠道症状 瑞格列奈促胰岛素释放2型糖尿病少 口服降糖药物 小结 口服降糖药治疗靶点 Glucose production 噻唑烷噻唑烷 二酮类酮类 双胍类类 Glucose absorption 葡萄糖苷酶 抑制剂剂 Insulin secretion 磺酰脲类酰脲类 瑞格列奈 Peripheral glucose uptake 噻唑烷噻唑烷 二酮类酮类 双胍类类 Less glucose into bloo