他汀类药物与缺血性卒中的防治22316ppt课件

他汀类药物与缺血性卒中的防治 大 纲纲 l胆固醇与卒中关系 l现行三大指南他汀应用推荐 l他汀对卒中一级预防的作用 l他汀对卒中二级预防的作用 l他汀对急性期卒中的作用 l总结 中国脑脑血管病死亡率迅猛攀升 中国慢性病报告 (2006) 中国卒中防治形势严势严 峻 急症卒中登记研究中国VS加拿大： 中国患者复发卒中所占比例更高 卒中的定义义与分类类 缺血性出血性 卒中 栓塞 缺血 颈动脉 血管破裂导致 脑组织压迫损 伤，增加颅内压 卒中导致神经细胞死亡: l瘫痪 l感觉与语言障碍 l记忆与思维异常 l昏迷 l死亡 心脑脑血管事件共同发发病土壤：AS88 动脉粥样硬化血栓形成 血栓形成 正常 脂肪条纹 纤维斑块 粥样硬化斑块 斑块破溃/ 裂隙和血栓形成 临床无症状稳定性心绞痛 间歇性跛行 年龄增长 不稳定性 心绞痛 心肌梗 死 缺血性中风 /TIA 严重的 下肢缺血 心血管死亡 ACS ACS：急性冠脉综合症 TIA：一过性脑缺血发作 卒中的危险险因素 确切的不可控因素 年龄 性别 出生低体重 人种 基因 确切的可控因素 血压 吸烟 糖尿病 房颤 其他心血管疾病 血脂紊乱 无症状颈动脉狭窄 镰状细胞贫血 绝经后激素替代疗法 饮食和营养 缺乏体力活动 肥胖和体脂分布 不确切的可能可控因素 代谢综合征 酒精滥用 药物滥用 口服避孕药 睡眠障碍性呼吸 偏头痛 高半胱氨酸血症 Lp(a)升高 脂蛋白相关磷脂酶A2升高 炎症 感染 早期多重危险险因素干预试验预试验 （MRFIT）： 胆固醇水平与缺血性卒中死亡危险险正相关 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 150 mg/dl； 3.9mmol/L），建议进行生活方式干预(Class , Level C) 和他汀治疗 (Class , Level A) 二级预防： 非心源性的卒中患者，建议他汀治疗(Class , Level A) Cerebrovasc Dis 2008;25:457507 2010年中国缺血性脑脑卒中和短暂暂性脑脑缺血 发发作二级预级预 防指南 中华神经科杂志2010;43(2):1-7 血脂治疗推荐证据级别 胆固醇水平升高的缺血性脑卒中和TIA患者，应该进行生活 方式的干预及药物治疗。建议使用他汀类药物，目标LDL-C 水平降至2.59mmol/L以下或使LDL-C下降幅度达到30-40% 。 级推荐，A级证据 伴有多种危险因素的缺血性脑卒中和TIA患者（如冠心病、 糖尿病、吸烟等），如果LDL-C2.07 mmol/L, 应将LDL-C 降至2.07 mmol/L或使LDL-C下降幅度40% 级推荐，A级证据 对于有颅内外动脉粥样硬化性易损斑块或动脉源性栓塞证据 的缺血性脑卒中和TIA患者，推荐尽早启动强化他汀治疗， 建议目标LDL-C40% 级推荐，C级证据 美国ASA2010缺血性卒中/TIA一级预级预 防指 南 血脂治疗推荐证据级别 Treatment with an HMG-CoA reductase inhibitor (statin) medication in addition to therapeutic lifestyle changes with LDL-cholesterol goals as reflected in the NCEP guidelines221,222 is recommended for primary prevention of ischemic stroke in patients with coronary heart disease or certain high-risk conditions such as diabetes I级推荐，A级证据 Fibric acid derivatives may be considered for patients with hypertriglyceridemia, but their efficacy in the prevention of ischemic stroke is not established IIb级推荐，C级证据 Niacin may be considered for patients with low HDL cholesterol or elevated lipoprotein(a), but its efficacy in prevention of ischemic stroke in patients with these conditions is not established IIb级推荐，C级证据 Treatment with other lipid-lowering therapies, such as fibric acid derivatives, bile acid sequestrants, niacin, and ezetimibe, may be considered in patients who do not achieve target LDL cholesterol with statins or cannot tolerate statins, but the effectiveness of these therapies in decreasing risk of stroke is not established IIb级推荐，C级证据 Stroke. 2011;42:00-00 美国ASA2010缺血性卒中/TIA二级预级预 防指 南 血脂治疗推荐证据级别 Statin therapy with intensive lipid-lowering effects is recommended to reduce risk of stroke and cardiovascular events among patients with ischemic stroke or TIA who have evidence of atherosclerosis, an LDL-C level 100mg/dL, and who are without known CHD. Class I; Level B For patients with atherosclerotic ischemic stroke or TIA and without known CHD, it is reasonable to target a reduction of at least 50% in LDL-C or a target LDL-C level of 70 mg/dL to obtain maximum benefit (New recommendation) Class IIa; Level B Patients with ischemic stroke or TIA with elevated cholesterol or comorbid coronary artery disease should be otherwise managed according to NCEP III guidelines, which include lifestyle modification, dietary guidelines, and medication recommendations Class I; Level A Patients with ischemic stroke or TIA with low HDL-C may be considered for treatment with niacin or gemfibrozil. Class IIb; Level B 他汀类药类药 物卒中一级预级预 防的研究 l冠心病患者常规剂量他汀 (4S, CARE, LIPID, HPS, GREACE) l冠心病患者大剂量 vs 常规剂量他汀(TNT，SEARCH，PROVE-IT ，A-Z，IDEAL) l高胆固醇血症患者组 (WOSCOP) l无高胆固醇血症患者组 (AFCAPS/TEXCAPS) l老年患者组 (PROSPER，HPS-Elderly) l高血压患者组 (ALLHAT, ASCOT) l糖尿病患者组 (CARDS，ASPEN，HPS-DM, 4S-DM) CARE研究： 缺血性心脏脏病患者卒中和TIA危险险的下降 Sacks et al. N Engl J Med. 1996;335:1001-9. 普伐他汀40mg 年龄：59（21-75） 83% 应用阿司匹林 82% 应用降血压药物 相对危险降低(%) -40 -30 -20 -10 0 卒中卒中 / TIA p = 0.029p = 0.029 p = 0.03p = 0.03 -31% -26% 4S研究：辛伐他汀20-40mg对对缺血性心脏脏病 患者卒中和TIA危险险的下降 0 20 40 60 80 100 120 4S研究的临床观察(事后分析) l脑血管事件(卒中和TIA)减少 28% l卒中减少24% l基线使用阿斯匹林37% 辛伐他汀 安慰剂 19 29 p = 0.033 卒中* * * 包括致死性或非致死性卒中和包括致死性或非致死性卒中和TIATIA Pedersen et al. Am J Cardiol 1998;81:333-35 56 73 TIA 卒中 PROSPER研究：普伐他汀治疗疗未降低老年 心血管病患者卒中和TIA危险险 致死性或非致死性卒中 暂时性缺血发作(TIA) PROSPER Study Group. Lancet. 2002; 360:1623-30. 年 5 5 0 0 1 1 2 2 3 3 0 0 1 1 2 2 3 3 4 4 安慰剂 Events = 102/2913 (3.5%) 普伐他汀40mg 事件= 77/2891 (2.7%) 25% RRR (P = 0.051) Age=75（7082） 年 0 0 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 6 6 7 7 0 0 1 1 2 2 3 3 P = 0.81 安慰剂 Events = 131/2913 (4.5%) 普伐他汀40mg 事件= 135/2891 (4.7%) 事件发生率% HPS老年亚组亚组 研究： 辛伐他汀降低老年患者的卒中危险险 Lancet 2004; 363: 75767 4S糖尿病亚组亚组 研究： 辛伐他汀降低糖尿病患者的卒中风险风险 4S糖尿病亚组： 辛伐他汀2040mg/天 Lancet 1994;344: 1383-89. 卒中发生率 HPS糖尿病亚组亚组 研究： 辛伐他汀降低糖尿病患者的卒中风险风险 Adapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2003;361:2005-2016. 卒中 HPS糖尿病亚组： 辛伐他汀40mg/天 IDEAL研究：卒中危险险降低 高剂剂量阿托伐他汀与常规剂规剂 量辛伐他汀无差别别 IDEAL研究：8888例冠心病患者，辛伐他汀20-40mg/天 vs 阿托伐他汀40-80mg 作者的解释： 可能是由于辛 伐他汀更好升 高HDL的原因 3.9 3.4 0 2 4 辛伐他汀20-40mg阿托伐伐他汀40-80mg LDL-C: 104mg/dL LDL-C: 81mg/dL HDL-C: 47.1mg/dL HDL-C: 45.7mg/dL P=0.20 P0.01 P0.01 致命或非致命卒中(%) 他汀类药类药 物卒中二级预级预 防的研究 lHPS研究卒中亚组 lSPARCL研究 心脏保护研究卒中亚组 入选有卒中史入选有卒中史( (平均平均4.84.8年年) )患者患者32803280例例 Adapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22. HPS卒中亚组亚组 研究设计设计 l观察5年 lN=20,536例患者(3,280例有脑血管疾病，17,256例患者有 其他阻塞性动脉疾病或不合并脑血管疾病的糖尿病) l辛伐他汀40mg，或相匹配的安慰剂治疗 lLDL胆固醇水平平均相差1.0 mmol/L (39mg/dL) Adapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22. 研究方法 l入选选条件： l男女不限，年龄40-80岁 l非空腹总胆固醇血症浓度至少3.5mmol/L(135mg/dL) l有下列病史：脑血管疾病；冠心病；其他阻塞性动脉 疾病；糖尿病；或高血压治疗史。 研究方法 l排除条件： l医生判断有明确的他汀类类治疗疗适应证应证 或禁忌证证 l既往6个月内有卒中、心肌梗死或因心绞绞痛而住院； l慢性肝病或有肝功能异常的证证据； l严严重肾脏肾脏 疾病或有肾肾功能严严重受损损的证证据； l炎性肌病或有肌肉问题问题 的证证据； l合用环孢环孢 素、贝贝特类类或高剂剂量烟酸治疗疗； l妊娠可能； l严严重心力衰竭； l血管病或糖尿病之外的危及生命的疾病； l有可能限制长长期用药药依从性的疾病 HPS卒中亚组亚组 入选选患者类类型 20,536 名高危患者 Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22; MRC/BHF Heart Protection Study Collaborative Group Eur Heart J 1999;20:725-741; 冠心病 7,414 糖尿病 2,912 其它血管疾病 3,168 1,981 1,070 3,991 周围血管疾病=6,748 卒中=3,280 入选选患者 l患者脑脑血管疾病史 l缺血性卒中 (n=2070, 63%) l一过性脑血发作 (n=1504, 46%) l颈动脉内膜剥脱术或血管成形术 (n=343, 10%) l距最近1次卒中或一过过性脑脑缺血发发作平均间间隔4.3 年 HPS卒中亚组亚组 ： 基线线血脂 (mmol/L) 和载载脂蛋白 (g/L) Lancet 2004; 363: 75767 基线特征 有脑血管疾病 (n=3280) 无脑血管疾病 (n=17256) 总胆固醇(mmol/L)5.9(1.06)5.8(1.01) LDL-C (mmol/L)3.4(0.84)3.4(0.82) HDL-C(mmol/L)1.08(0.34)1.05(0.33) 甘油三酯(mmol/L)2.1(1.34)2.1(1.38) 载脂蛋白A1(mg/dL)1.21(0.22)1.20(0.22) 载脂蛋白B(mg/dL)1.16(0.24)1.14(0.23) HPS卒中亚组亚组 ： 随访访期间间他汀平均用药药率和LDL-C水平 辛伐他汀住与安慰剂组之间的他汀类用药率的绝对差值为67%，导致 LDL胆固醇平均差为1.0mmol/L。LDL胆固醇绝对差值若按辛伐他汀 40mg/天完全依从者计算，可根据这两列之比估算（-1.0/67%=- 1.5mmol/L）。表明实际应用辛伐他汀40mg/天使该组人群的LDL-C平 均降低约1.5mmol/L(58mg/dL)。 Lancet 2004; 363: 75767 研究结结果 l辛伐他汀对既往有缺血性卒中受试者的效应 研究结结果 l辛伐他汀对不同基线特征受试者首次卒中的效应 基线LDL-C100mg/dL的3421例受试者中，卒中发生率的降幅(26%)与基线LDL-C 较高的受试者(25%)相似。 l辛伐他汀对不同既望疾病的受试者首次卒中的效应 研究结结果 Lancet 2004; 363: 75767 辛伐他汀安慰剂RR Dec12 epub SPARCL研究：他汀一致性降低各缺血性卒 中亚亚型的再发发卒中风险风险 所有卒中 /TIA患者 大血管 亚组 TIA 亚组 小血管 亚组 不明 原因组 16 30 29 25 23 出血性亚组 HR:0.70(0.49,1.02)HR:0.81(0.57,1.17) HR:0.85(0.64,1.12) HR:0.87(0.61,1.24) HR: 3.24(1.01,10.4) 各卒中亚型再发卒中风险的变化 SPARCL出血性卒中亚组亚组 分析的启示 Neurology.2008 Jun 10:70(24 Pt 2):2355-6 l他汀治疗主要降低患者发生缺血性卒 中的危险 l探索他汀治疗发生脑出血风险增加的 危险因素 l近期有出血性卒中史 l男性更高，并随年龄增长而增加 l在导致出血前，随血压（尤其是 2期高血压）的升高而增加 l与基线和治疗后LDL-C的水平无 显著关联 l与阿托伐他汀本身有一定相关性 HPS卒中亚组亚组 研究： 不增加出血性卒中风险风险 l辛伐他汀对既往有出血性卒中受试者的效应 对于基线LDL-C3.0mmol/L的患者，平均LDL-C降低至1.8mmol/L (70mg/dL)，出血性卒中也未明显增加。 l2009年纳入165792例患者的他汀荟萃分析显示他汀治疗不会增加各 种心血管疾病危险患者的出血性卒中风险 常规剂规剂 量他汀治疗疗不增加出血性卒中风险风险 Lancet Neurol 2009; 8: 45363 他汀类药类药 物预预防卒中的机制 稳定/逆转斑块 巨噬细胞 平滑肌细胞 免疫反应 脂质核心 氧化LDL 改善内皮细胞功能 减少血流应激 减少血小板聚集 抗栓 增强纤溶 降低LDL-C 获益35-80% 降压 减少心梗 减少左室附壁血栓 他汀 他汀用药时药时 机 The sooner, the better 美国前瞻性研究：针对首次缺血性卒中患者发病即给予降脂治疗 l650例患者，57例（8.8%）给予降脂治疗 l其中90.9%使用他汀类药物 结果： l降脂治疗组住院期间临床恶化的比例明显低于对照组 l90天死亡率低于对照组 Mitchell S.V. Neurology 2005;65:253-258 提示降脂治疗特别是他汀类药物对急性IS有保护作用， 改善急性缺血性卒中的预后 多项项研究表明： 他汀可以改善急性期卒中患者临临床预预后 l436例IS分析，22%入院时服用他汀，转归优 于对照组 l前瞻性研究，167例发病后24h入院的IS，其中30例服用他汀，3个月 后转归优 于对照组 l回顾性研究，比较卒中前服用(129)，卒中后4w内服用(123)，未服用 (600)他汀，12周的功能预后，卒中前服用他汀组有显著改善预后的 趋势 ，而卒中后服用组显 著优于未用药组 l852例急性缺血性卒中的研究，急性缺血性卒中发病4周内使用他汀， 卒中后使用他汀组的预后优于卒中后未使用他汀组；卒中后4周内使 用他汀可以改善急性卒中90天预后 Yoon SS, et al. BMC Medicine.2004,2:4. Meritxell Gomis, et al. Storke.2004;35:1117-1123. Moonis M, et al. Stroke.