mars（人工肝，2010学习班）

MARS先进肝脏支持治疗 分子吸附再循环系统针对肝功能不全 Molecular Adsorbent Recirculating System 肝脏的主要功能 代谢：糖、脂、氨基酸的代谢，血浆蛋白的合成。 各种炎性介质的灭活、激素的灭活。 体内非营养物质（内源、外源有毒物质）生物转化：降低 其毒性，增加溶解度有利于排泄。 胆汁排泄：胆汁酸（胆固醇的代谢产物）和少量酶，绝大 部分是身体需要排泄的物质。 胆红素靠白蛋白在血液中进行运输到肝脏，进行强大摄 取、转化、排泄。 肝功能不全对机体的损害 糖、脂、氨基酸代谢异常，血浆（应激蛋白）合成低下。 大量的凝血因子合成障碍，出凝血的异常。 胆红素、各种有毒物质聚积，对肾造成“肝肾综合症”，“ 肝性脑病”。 大量炎性介质聚积，周围血管张力下降，感染中毒性休克 加重。 有毒物质进一步损伤免疫机制，加重感染。 胃肠道功能进一步下降，导致医源性获得性感染的加重。 胆酸 胆红素 前列环素 NO 吲哚/酚类 代谢产物 毒性脂肪酸 硫醇 地高辛/内源性 本氮卓类. . 氨 乳酸 毒素 : : 进一步肝损 恶性循环: 坏死/凋亡 脑功能，肾功能，心血管功能，脑功能，肾功能，心血管功能， 免疫功能等免疫功能等 肝衰竭 内源性中毒学说 血液肝细胞 正常肝细胞的生理解毒示意 血浆白蛋白 结合毒素 胆酸 生物转化 细胞 转运蛋白 Time up to 15 years Liver function Acute Liver Failure (5%) Acute on Chronic Liver Failure (95%) 100% * critical functioning liver cell mass 大部分急性肝衰竭是可逆的 MARS 治疗流程图 膜：厚度仅为肾透析膜1/1001/500， 孔径：50.000道尔顿 20%白蛋白 （白蛋白滤液） 4%白蛋白( 血液） 白蛋白结构示意图 2个松散结合位点 （容易清除），1个紧密结合位点 血液 透析液 血浆 白蛋白 透析液 白蛋白 可自由 移动的 低分子物质 白蛋白相关结合位点 白蛋白结合物质 （胆红素，酚等） 膜转运示意图 MARS清除毒素 功能 MARSFLUX-主 膜 高通，特别设计白蛋白透析界面 diaFLUX 一般，主要普通透析功能 AC250-活性炭 吸附： 90 000 急性肝衰竭的预后 可逆性肝衰竭 肝细胞如保留 50% 以上 肝细胞功能“顿抑”-水肿型 虽有变性及功能障碍, 渡过急性期, 肝细胞再生迅速, 可望恢复 不可逆性肝衰竭 肝细胞坏死面积 2/3者, 视野一片荒凉 肝细胞发生弥漫小泡性脂肪变性 存活的肝细胞有重度变性 急性肝衰竭的预后 肝脏再生衰竭 1 周时间, 经 35 次连续治疗 PTA 30% FP 7 ng/ml HGF 3 ng/ml AKBR (草酰乙酸/羟丁酸) 0.60 肝穿新生肝细胞团块面积 40% 人工肝治疗观念的进展 70 年代 肝脏有强大的再生能力 To buy time for regeneration 80 年代末 肝移植前尚有残存功能的急性肝衰, 及早开始治疗, 有利于肝细胞再生 21 世纪 可逆性肝衰竭, 提供暂时支持 不可逆性肝衰竭, 肝移植的桥梁 CRRT 期间肝肾功能动态曲线 MARS 治疗流程图 20白蛋白：脂溶性， 80水溶性 MARS 肝脏支持系统 - 治疗套件 diaMARS IE250 吸附柱 (树脂吸附罐) MARS 管路 diaMARS AC250 吸附柱 (活性炭吸附罐) MARSFLUX 透析器 diaFLUX 透析器 MARS 肝脏支持系统 - 主机 MARS治疗时吸附柱外观变化 肾脏透析：去除水溶性物质 MARS： 清除脂溶性物质 血液循环透析液循环 CVVHCVVD慢性透析MARS 流量25mi/min25mi/min 300450mi/min 150 mi/min 膜孔径30.00030.000600050.000 水溶性物质中分子中分子小分子（高效）中效 大分子物质 脂溶性物质 无效无效无效高效 炎性介质、内 源、外源毒性 物质 中效（靠滤器吸附）无效高效 活性炭、树脂 吸附 血液灌流和血浆置换 血液吸附：是血液直接经过活性炭将其中的炎性 介质，及各种的有毒物质吸附。 造成大量的凝血因子的破坏，及活性炭微粒入血 ，目前已经不用。 血浆置换：象血滤一样，置换液是血浆，每次约 50006000ml，清除有限，只能清除血清中的有 毒物质，而深藏于组织中的则来不及清除，容易 造成血清病，出凝血影响大。目前应用也在逐渐 减少。 MARS可以有效清除的代谢物质 胆红素 胆酸 中短链脂肪酸/毒性脂肪酸 芳香族氨基酸（提升Fischer指数） NO/硫醇及苯乙醇胺等假性神经递质 血氨 色氨酸以及吲哚/酚类代谢产物 肌酐 尿素氮 白介素-6 TNF- 苯二氮卓类 铜及其它 MARS (1) Sorkine. Crit Care Med 2001;29 (2) Awad. Surgery 2001;130 (3) Novelli. Transpl Proc 2001;33 (4) Mitzner. J Am Soc Nephr 2001;12 (5) Stange. Liver Transpl 2000;6 (6) Sorkine. Transpl Proc 2001;33 (7) Schmidt. Liver transpl 2001;7 MARS 炎性介质的清除 细胞因子的 MW(Dalton) IL-8 8 000; IL-2 15000 IL-1 17 500; IL-10 20 000 IL-6 26 000 TNF 35 00045 000 MARS 膜的孔径50 000 MARS具体应用 抗凝：同普通的血滤，ACT180200秒。 流量：MARS：150mi/min，按照白蛋白20计算 ，透析滤器80150120ml/min。 周期：每一套MARS系统，824小时，需要重新 更换，因为活性炭以及树脂失效。 1例deathcap mushroom 15岁, 5天 MARS 41h 后清醒 2 周后出院 同食家人死亡 毒蘑菇中毒-ALF Shi Yu-fei, et al. Liver 2002;22 与其它治疗相比，更少的副作用和医源性风险 血浆过敏反应/休克明显减少 血液相容性问题，“丢失综合征”明显减少 血流动力紊乱/低血压/电解质紊乱明显减少 MARS优点 n高效模拟肝细胞的生物解毒过程，高度生物相容性， 无细胞操作，不接触血液，副作用明显减少。 n有效清除蛋白结合毒素和水溶性毒素 n同时具备人工肾功能，调节水电解质，酸碱、血糖等 内环境平衡。 支持的目标 “只有：既清除了水溶性（氨、乳酸盐、肌酐和尿素等） 又清除了脂溶性（胆酸、芳香氨基酸、胆红素、短及中链 脂肪酸等），毒性物质才能得到合理有效的临床治疗” 我们并非要替代肝脏，也无法替代 辅助性支持直到 细胞再生功能恢复，渡过危重期 在肝性脑病作用 血氨水平的明显降低减少了谷氨酸的水平 ，从而使缓解了星状胶质细胞的肿胀和脑 水肿。 关于HE的发病机制目前有多种假说。 但是不管那一种都和肝衰竭时导致的某种 水溶性或蛋白结合毒素有关。 降低颅内压，治疗肝昏迷 Sorkine et al. Crit Care Med 2001 HE-期 0 1 2 3 4 MARS 治疗 结束时 出院时入院时 开始 MARS 治疗 开始 治疗中结束 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 ICP (mmHg) 肝肾综合症改善 1. 清除了水溶性肾毒物质 2. 清除了蛋白结合肾毒物质 3. 改善了肾血灌注(通过改善血流动力学) MARS前中后： 102 179202ml/min 改善病人血流动力学状态 Sorkine et al. Crit Care Med 2001 400 500 600 700 800 900 1000 MAP (mmHg) AfterDuringBefore 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 CI (L / min / m2)SVR (dyn-5.sec / cm) 60 72 84 96 108 PrePre12 hr12 hr24 hr24 hr MAPMAP (mmHg) 71 79 84 (55-78) (67-84) (69-91) Cardiac OutputCardiac Output9.7 7.8 7.6 (L/min) (7.2-11.4) (6.1-9.4) (6.0-8.9) SVRSVR914 11781098 dyn.sec/cm5 (774-918) (1010-1211) (989-1189) Liver Blood FlowLiver Blood Flow354 456443 (ml/min) (213-567)(319-672) 289 (256-611) Renal Blood FlowRenal Blood Flow 102179202 (ml/min)(78-178)(145-321)(156-388) Jalan et al. Pilot trial on decompensated ALD-patients MARS治疗以及12hr 后血液动力学的变化 MARS 治疗对血流动力学的影响 肝功能的改善作用 清除累计在体内的毒素，减少毒素对肝细胞损害，改善肝功能 BeforeAfter 100 200 300 400 500 600 700 800 900 胆红素水平从537 (324-877) 下降为 351 (228-512) umol/l; p0,05 胆红素 (mol/l) 清除蛋白结合毒素（胆红素） Schmidt et al. Liver Transpl 2001: 7(8): 709-12 0 10 20 30 40 50 60 70 PTA (%) p 0,01 肝脏合成功能的改善 MARS 治疗前 MARS 治疗后 HDF 治疗前 HDF 治疗后 Mitzner et