型高血压的药物基因组学研究进展徐希平

Why Are We Here ? “The future belongs to those who see possibilities before they become obvious.” John Sculley “未来属于那些有远见卓识的人” John Sculley（前苹果计算机公司总裁） 徐希平 美国伊利诺伊大学公共卫生学院 深圳大学生物医药研究所 2010年7月31日 H型高血压的药物基因组学 研究进展 内容提要 H型高血压对于我国脑卒中预防策略改进的重大意义 个体化医学研究进展 MTHFR与脑卒中风险预测 MTHFR，同型半胱氨酸(Hcy)与脑卒中发生风险 降低Hcy，预防脑卒中的个体化医学证据 控制H型高血压是防治我国脑卒中高发的科学策略 Challenge of Rising U.S. Health Expenditures Biomedical Research Must Deliver 8% 10% 12% 14% 16% 18% 20% 2015 2012 2009 2006 2003 2000 1997 1994 1991 1988 1985 1982 National Health Expenditures as a Percent of GDP 1980 Actual Projected Source: /NationalHealthExpendData/downloads/nheprojections2004-2014.pdf Percent of U.S. GDP $4.1 trillion NOTES: Estimates are age-adjusted. Starting with 1999 data,causes of death were coded according to ICD10. SOURCE: CDC/NCHS, National Vital Statistics System. Chartbook Health, United States, 2008 冠心病和脑卒中的死亡率趋势及 中美比较 Stroke 1950196019701980199020002005 Year 10,000 100 10 Deathsper100,000population(logscale) Heart disease 19851990199520002005 Year 150 100 0 Mortality(1/100000) 50 USA Lisheng Liu, Cardiovascular diseases in China, Biochem. Cell Biol. 85: 157163 (2007) Stroke CHD 138 54 211.1 46.6 China 有效控制有效控制“ “H H型型” ”高血压高血压- -预防卒中新思路预防卒中新思路 胡大一，徐希平胡大一，徐希平 ( (中华内科杂志2008；vol.47;No.12) 伴有同型半胱氨酸升高的高血压患 者定义为”H型”高血压。 Hypertensive patients, co-morbid with elevated plasma homocysteine (Hcy) levels, are defined as H-type H-type hypertensionhypertension. 我国高血压患者75%伴有HCY增高 叶酸缺乏率：60% 91% 63% 75% 中华内科杂志2008；vol.47;No.12 北京大学学报（医学版）2007；（39)614-618 中国南方人群平均血浆 叶酸水平为8.9 nmol/L； 北方人群平均血浆叶酸水 平为6.1 nmol/L， 定义低于11 nmol/L为低 叶酸水平2，中国人群低叶 酸率估计至少在60%以上。 提示叶酸缺乏可能是我国 人群普遍存在的健康问题 。 作为对比，美国人群叶 酸水平为27.0 nmol/L，缺 乏率为0.6%3。 北京大学学报2004，36(2):210-14； Ann Intern Med. 1999 7;131:331-9； Am J Clin Nutr 2007;86:71827. 疗效好 疗效不好或无疗效 毒副反应 药物反应的个体差异 相同药物治疗的一组人群 基因? 环境? 药物不良反应 药物基因组学 We wouldnt think of buying shoes in a single size 我们不会愿意买只有一个尺码的皮鞋 So why should we be satisfied with one-size-fits-all medicine? 那为什么我们就满足于千人一方呢？ Analysis of VKORC1 and CYP2C9 reveal variable warfarin dose response 对两基因位点的分析揭示出华法林药效差异 Needs low-dose Needs high-dose Slow P450 metabolizers Variants at these two genes account for 60% of variability in therapeutic dose 两个基因的变异贡献于华法 林治疗剂量差异的60% Prospective trials now underway 前瞻性临床试验仍在进行 FDA has added information about genetics to label 药品将贴上遗传学信息标签 Rieder, M. et al. NEJM 352: 2285-2293, 2005 Cystic fibrosisAdult onset diabetesAIDS 所有疾病都有遗传的成分 同型半胱氨酸代谢通路同型半胱氨酸代谢通路 MTHFR VB2 5,10 甲基四氢叶酸 Betaine 同型半胱氨酸 蛋氨酸 MTR 5 甲基四氢叶酸 四氢叶酸VB12VB6 SAM SAH BHMT Dimethylglycine MTHFRMTHFR是同型半胱氨酸通路中一重要代是同型半胱氨酸通路中一重要代谢谢谢谢酶酶，该该该该酶酶活性的改活性的改变变变变能能显显显显著性影响著性影响 体内同型半胱氨酸的水平；体内同型半胱氨酸的水平； MTHFR C677TMTHFR C677T位点的位点的遗传变遗传变遗传变遗传变 异属于常染色体异属于常染色体隐隐隐隐性突性突变变变变，带带带带有有677TT677TT基因型个基因型个 体，特体，特别别别别在叶酸缺乏在叶酸缺乏时时时时，呈，呈现现现现异常高的同型半胱氨酸水平异常高的同型半胱氨酸水平 C677T D919G CCCT TT 中国高血压患者MTHFR基因C677T TT型分布 （北京，上海，南京，西安，沈阳，哈尔滨） 我国高血压病人MTHFR基因C677T TT型频率（% ） 60 50 40 30 20 10 0 我国六大城市高血压患者TT基因型约占四分之一 24.5 50.4 25.1 核酸核糖体 细 胞 碱基对 MTHFR研究在病因学的证据科学性上 和随机临床试验类似 TT和CC基因型之间血浆Hcy水平的差异完全由随 机分配的遗传变异所致，在其他因素上无差异 MTHFR C677T 基因型 与同型半胱氨酸（Hcy）水平 P=0.000 P=0.000 Huo et al. 2009 (paper under review) 高血压患者TT基因型Hcy水平约比CC/CT基因型高一倍 Lancet 2005; 365: 22432 荟萃分析表明：MTHFR C677T TT基因型与脑卒中 发生显著正相关(OR=1.26; 95%CI: 1.14-1.40) 我国研究荟萃分析同样表明：MTHFR C677T TT 基因型与脑卒中发生显著正相关(OR=1.50; 95%CI: 1.23-1.84) Cerebrovasc Dis 2008;26:4862 MTHFR基因型、血浆Hcy水平与 脑卒中风险的剂量反应图 BMJ 2006;333;1114-1117 中间水平： Hcy每增加3mol/l-卒中风险增加33% （95%CI： -25% - 119% ） 高水平： Hcy每增加3mol/l-卒中风险增加36% （95%CI： 16% - 64%) 或者：Hcy每增加3.1mol/l-卒中风险增加37% 研究类型研究数例数相对危险度危险度降低 缺血性心脏病 MTHFR4612193 前瞻性研究*163144 深部静脉血栓 MTHFR2634390.75(0.62 to 0.92) 脑卒中 MTHFR71217 前瞻性研究*8676 25%(8% to 38%) 24%(15% to 33%) 16%(11% to 20%)0.84(0.80 to 0.89) 0.76(0.67to 0.85) 同型半胱氨酸降低3mol / L BMJ,2002,325:1202-1206 多项大型流行病学研究荟萃分析： Hcy降低3mol/L，脑卒中风险降低24% (95%CI:15%- 33%) 谷物中叶酸强化研究 强制执行叶酸强化的国家 美国、加拿大1998年开始 无叶酸强化但其他条件相当的 国家/地区作为对照 英格兰兰、威尔士 美国卒中死亡率 1990 1997年每年下降0.3 ； 1999 2002年每年下降2.9 加拿大卒中死亡率 1990 1997年每年下降1.0 ； 1999 2002年每年下降5.4 英格兰和威尔士卒中死亡率变 化不明显 结论：叶酸强化降低Hcy，降 低脑卒中死亡 Circulation. 2006;113:1335-1343. 荟萃分析确认叶酸预防脑卒中有效 Lancet 2007; 369: 1876-82 试验流行病学研究验证了观察流行病学结果 叶酸降Hcy幅度可预测其对脑卒中的预防效果 流行病学研究荟荟萃分析结结果 HcyHcy降低降低3 mol/l3 mol/l，脑脑脑脑卒中卒中风险风险风险风险 降低降低24%24% 美国/加拿大食物强化叶酸研究 非叶酸强化人群临临床试验荟试验荟 萃分析 5项项研究，11,337名实验对实验对 象 Hcy下降3.3mol/l，预测脑预测脑 卒中下降26%，实际实际 下降 25% 种族/性别别男性白人女性白人男性黑人女性黑人 预测预测改善值值9.0%10.9%12.8%8.4% JAMA. 2002;288:2015-2022. N Engl J Med 2006;354. Circulation. 2006;113:1335-1343 实际实际改善值值11.3%7.4%15.0%9.0% Endpoint/Statins use* Events/Total Subjects RR95%CIP-value TreatmentControl CVD Overall s2-s122878/132522600/115670.970.90-1.060.45 3 trials with the lowest use of statinss2. s7, s9 605/3186664/32040.860.72-1.040.13 5 trials with the highest use of statins s4-s6, s11, s12 2217/98851863/81891.040.98-1.090.21 Stroke Overall S1,S4-S9,S11,S12 497/14493525/128240.830.70-0.980.03 3 trials with the lowest use of statins s1, s7, s9 141/4571200/45840.710.57-0.880.001 5 trials with the highest use of statins s4-s6, s11, s12 355/9885323/81890.970.84-1.130.72 Table 1. Risk Estimates of CVD and stroke for Folic Acid Intervention vs. Control In Pooled and Stratified Analysis by Factors in Populations with no Folic Acid Fortification (Paper under review) 降压+降低Hcy是预防卒中的最佳策略 不同危险因素对IHD和卒中的作用强度不同 降压药与叶酸的复方，可以减少卒中72% BMJ 2003;326;1419 H型高血压药物基因组学研究 一、探索研究 研究对象：高血压病人； 随机分组：患者随机分为3组（依那普 利组，依那普利叶酸片10.4组，依那普 利叶酸片10.8组） 降压和/或降低Hcy作为主要疗效指标 采用MTHFR C677T基因型作为分层变量 Huo et al. 2010 (paper under review) 依那普利叶酸片(10/0.8)降低Hcy水平 较单较单 用依那普利增加3.1 mol/l，预计预计 降低脑脑卒中发发生风险风险 增加25% 3318例受试试者， 治疗组疗组 ：每日叶酸800g VB6 6mgVB1218 g 其他维维生素多种金属 元素 对对照组组：安慰剂剂 随访访 6年 Am J Epidemiol. 1996;143:658 我国林县RCT研究结果 37% 治疗组脑疗组脑 血管疾病死亡减少37%；95%CI：+7% - 63% MTHFR基因组研究：Hcy每增加3mol/l-卒中风险增加36% （95%CI：16% - 64%) BMJ 2006;333;1114-1117 Hcy每增加3.1mol/l-卒中风险增加37% 依那普利叶酸片降低Hcy的疗效在TT基因型病 人最高，杂合型次之，CC野生型最差 降低Hcy疗效的个体化差异 P=0.21 P=0.000 Huo et al. 2010 (paper under review) 降压或者降Hcy疗效的个体化差异 P=0.35 P=0.006 依那普利叶酸片疗效在纯合突变TT型病人显著优于野生CC型病人 Huo et al.