13-药包材监督管理课件

药包材的监督管理 菏泽市食品药品监督管理局 2014年10月 一、药包材的定义 二、药包材的分类 三、法律法规有关要 求 四、监督检查要点 直接接触药品的包装材料和容器管理办法 （国家局第13号令）附则第68条： 药包材，是指药品生产企业生产的药品和医疗机构配制 的制剂所使用的直接接触药品的包装材料和容器。 依据定义，非直接接触药品的药包材不属管理范畴，如 防潮袋、小盒、大箱等； 特别说明的：空心胶囊不是药包材，是药用辅料。 辅料，是指生产药品和调配处方时所用的赋形剂和附 加剂。 区分要点：辅料和药品有效成分一起服用进入人体， 药包材在服用前丢弃。 另：药用干燥剂、垫纸等与药品直接接触的也按药包材 管理。 一、药包材定义 FF药包材的作用：药包材的作用： 药品的一部分（气、喷雾剂泵、罐；水 针剂 ）。 保护药品: 避光、防潮、防霉、防虫、 抗氧化，提高药品的稳定性等。 方便流通和销售。 方便药品使用。 F药包材本身的质量、安全性、使用性能以及药包材 与药品之间的相容性对药品质量有着十分重要的影响， 为保障公众用药安全，应该重视对药包材质量的控制。 13号令附件1规定，实施注册管理的药包材产品共11种 。 根据近年来申报的品种及YBB标准的要求，药包材类别 大致如下（7大类）： （一）塑料容器 输液瓶、袋（膜） 1.多层共挤膜（袋） 2.聚丙烯 3.聚乙烯 4.组合盖、接口 塑料瓶 1.聚乙烯（高密度、低密度）、聚丙烯、聚酯等 2.固体、液体 3.口服、外用、滴眼（耳、鼻）用等 二、药包材的分类 （二）玻璃容器（瓶、管）、陶瓷容器 1.钠钙、低硼硅、中硼硅、高硼硅 2.管制、模制 3.固体、液体 4.安瓿、输液、口服、外用等 （三）橡胶制品 1.卤化丁基（氯化、溴化）、聚异戊二烯 2.注射液、无菌粉末、冷冻干燥 3.胶塞、垫片 （四）单片（膜）、复合材料 1.硬片、膜（袋） 2.复合膜（袋）、复合硬片（冷冲压成型）、复合 软管 3.复合垫片 （五）金属材料 1.铝箔 2.合金铝 3.铝塑组合盖、撕拉盖、普通盖等 4. 铝瓶、铝罐、铝管 （六）成套包材 1.药用预灌封注射器 2.药用喷雾剂泵（阀门、罐、筒） （七）其他 干燥剂、垫纸等 目前药包材执行的标准情况： 国家药监局的标准 YBB系列产品 标准 国标GB系列或医药行业标准YY系 列标准 企业标准 Q/XX-20XX 三、法律法规有关要求 法律法规体系 1、药品管理法 2、药品管理法实施条例 3、直接接触药品的包装材料和容器管理办法 （国家局 第13号令） 4、山东省直接接触药品的包装材料和容器管 理办 法 （试行）（鲁食药监发【2013】5号） 1、药品管理法规定 第五十二条：直接接触药品的包装材料和 容器，必须符合药用要求，符合保障人体健康 、安全的标准，并由药品监督管理部门在审批 药品时一并审批。 药品生产企业不得使用未经批准的直 接接触药品的包装材料和容器。 对不合格的直接接触药品的包装材料 和容器，由药品监督管理部门责令停止使用。 1、药品管理法规定 第四十九条 ：禁止生产、销售劣药 。 有下列情形之一的药品，按劣 药处理： 直接接触药品的包装材料和 容器未经批准的； 2、药品管理法实施条例 第四十四条：药品生产企业使用的直接接触 药品的包装材料和容器，必须符合药用要求，必 须保障人体健康、安全的标准，并经国务院药品 监督管理部门批准注册。 直接接触药品的包装材料的管理办法、产品 目录和药用要求与标准，由国务院药品监督部门 制定并公布。 三、直接接触药品的包装材料和容器管理办法 国家食品药品监督 管理局令第13号部门 规章 2004年7月20日公布 实施 共九章七十条，7个 附件 三、直接接触药品的包装材料和容器管理办法 第一章 总则 国家局负责制定药包材国家标准； 国家局负责制定 注册药包材产品目录，实行注 册管理； 国家局公布淘汰的药包材产品； 鼓励研究、生产使用新药包材。 第二章 药包材的标准 药包材的国家标准，由国家局组织国家药典委 员会制定修订，由国家局颁布实施。 中国食品药品检定研究院(中检院)以及济南（北 京、上海等）药品包装材料检验中心承担标准拟订 、产品检验工作。 三、直接接触药品的包装材料和容器管理办法 三、直接接触药品的包装材料和容器管理办法 第三章 药包材的注册： 包括生产申请、进口申请和补充申请。 省级食品药品监督管理局受理企业申请； 国家局审核批准。 药包材生产申请与注册 1、申请人填写药包材注册申请表，按照药包 材生产现场考核通则组织自查，硬件软件达到通则要求， 提交资料和样品。 2、省局受理后30日内组织对企业按照药包材生产 现场考 核通则组织现场检查，符合要求的，抽取供检验 的 连续三批样品， 3、药包材检验机构检验和组织净化检测。 药包材检验应在30日内完成。 4、省局在收到检验报告书、净化检测报告书、药包 材生产现场考核表和药包材生产现场检查考核评分明细 表后，连同有关资料上报国家局。 5、国家局在80 日内组织完成技术审评，20日内完成 审批。 6、符合要求的发给药包材注册证；不符合要求的 ，发给审批意见通知书。 药包材进口申请与注册 直接由国家局受理、现场考核，进口的药包材 核发进口药包材注册证，香港、澳门和台湾地区的 药包材生产厂商发给药包材注册证 。 药包材注册检验 申请药包材注册必须进行药包材注册检验。药 包材注册检验包括对申请注册的药包材进行样品检验和 标准复核。 第四章 药包材再注册 药包材注册证有效期为五年。申请人要 在有效期届满前6个月申请再注册。 再注册程序和注册程序基本相同，符合规定的 ，予以再注册，并换发药包材注册证 。 “换发”=换文号。 不予再注册的情况 （1）国家公布禁止使用或者淘汰的药包材； （2）在规定的时间内未提出再注册申请的药包材； （3）注册检验不合格的药包材。 三、直接接触药品的包装材料和容器管理办法 三、直接接触药品的包装材料和容器管理办法 第五章 药包材的补充申请 省局受理、现场检查，国家局审批/备案。 第六章 复审 第七章 监督与检查 第八章 法律责任 第九章 附则 第八章 法律责任 第六十二条 未经批准使用药包材产品目录中的药 包材的， 按药品管理法第七十五条处理。-生产、销 售劣药。 第六十四条 未获得药包材注册证、擅自生产 药包材的，生产并销售或者进口不合格药包材的，责令停 止生产，并处以1万元以上3万元以下罚款，相应的药包材 要监督处理。 第六十五条 使用不合格药包材的责令停止使用， 并处1万元以上3万元以下的罚款，已包装药品的药包材应 当立即收回并监督处理。 4、山东省直接接触药品的包装材料和 容器管理办法 （试行） 省局2013年6月18日印发（鲁 食药监发20135号 经省法制办备案的规范性文 件（SDPR-2013-0500003） 试行，施行日期为2013年8月 1日-2015年7月31日。 共五章26条和三个附件。 第一章 总则 适用范围：凡在本省行政区域内从事药包材生产、使 用、检验和监督管理的单位和个人，应当遵守本办法。 药包材分类：根据药包材产品的特点和风险性，将药 包材产品分为高风险品种和一般品种。 高风险品种是指注射剂、眼用制剂、气雾剂、 粉雾剂等类药品的包装材料和容器。其它品种为一般品种 。 明确了监管职权： 市局负责辖区内药包材的监督管理，负责制定 日常监督检查计划并组织实施。 县区局在市局的组织指导下，负责辖区内药包 材生产企业的日常监督检查。 第二章 药包材生产的管理 药包材生产企业必须对产品质量负责，严格执 行药包材生产现场考核通则。 药包材生产企业应配备与生产产品相适应的检 验检测仪器、设备，严格按照注册批准的质量标准 ，对每批产品进行检验，合格后方可出厂销售。 药包材生产企业发生配方及生产工艺、原材料 来源等可能影响药包材质量的变更时，应主动开展 质量风险评估，及时以书面形式通报药包材使用单 位。 药包材生产管理，实行药包材生产报告制度和 药包材生产监督检查制度。 药包材生产报告制度包括药包材生产年度报告和重要 事项变更报告。 1、药包材生产企业每年应对照药包材生产现场考 核通则进行自查，形成山东省药包材生产企业年度报告 ，于12月10日前上报所在地县局，县局应将有关情况汇总 后报市局。 2、药包材生产企业变更企业名称、生产场地、原材 料产地及供应商、产品配方及生产工艺、关键设备、注册标 准等事项，经批准后10个工作日内分别向市局、县局报送 山东省药包材生产重要事项变更报告。同时提交变更后产 品的质量风险评估报告。 第三章 药包材使用的管理 药包材使用单位应根据药品特性选择能保证药品质量的 药包材。购进药包材应索取供应商合法资质、药包材注册 证、检验报告书及合法票据。 药包材使用单位购进药包材应当按照注册标准进行检验 ，符合标准规定的方可使用。暂时不能自检的项目，可以委 托检验。 药包材使用单位应加强药包材供应商审计、签订质量协 议，并及时掌握所使用药包材的变更情况，研究和评估变更 对药品质量的影响 。 第四章 监督管理 药包材的监督检查分为日常监督检查和有因检 查。 日常监督检查是对药包材生产企业的生产和质 量管理情况进行有计划的监督检查。 有因检查是对药包材生产企业涉嫌违法、违规 、产品质量不合格或者发生质量事故而进行的检查 。 县局对辖区内的药包材生产企业监督检查每年 不少于2次；市局对高风险品种药包材生产企业每年 检查不少于1次。 必要时可与药包材注册现场核查等其他检查结 合进行。 对药包材使用单位的监督检查，可与药品日常 监督检查一并进行。 实施监督检查前应制定检查方案，明确检查标 准，确定检查内容和重点，检查人员应按照检查方 案实施现场检查。 现场检查时应当有两名以上检查人员，按照规 定的程序检查。 对生产和使用的药包材实行监督抽验制度，省 局设置或者确定的药包材检验机构承担药包材的质 量检验工作，并出具检验报告。 国家食品药品监督管理局济南药品包装包材 检验中心 省局定期公布药包材抽验结果，对抽验不合格 的药包材生产、使用单位依法进行处理。 市局要建立健全辖区内药包材生产企业监管档 案。监管档案应包括药包材生产资质证明、相关变 更信息、现场检查记录、产品质量监督抽验情况、 违法违规情况等。 根据现场检查和监督抽验中发现的问题和风险 研判结果，食品药品监督管理部门可以对企业相关 负责人进行约谈。约谈程序执行山东省涉药单位 约谈制度（试行）规定。 监督检查发现违法违规生产使用药包材的，依 据相关法律法规规章处理。 四、监督检查要点 检查标准：药包材生产现场考核通则 国家局13号令附件6，是药包材生产和 质量管理的基本准则，适用于药包材生产的 全过程。 共十章六十三条 机构与人员； 厂房与设施； 设备； 物料； 卫生； 文件 ； 生产管理； 质量管理； 自检 ； 附则 药包材生产现场检查评定标准：药包材生 产现场检查考核评分明细表 评分明细表内容共7大项60条，共600分。 机构与人员、 厂房与设施、设备、物料、 卫生、生产管理、质量管理。 实际评分达总分的70%为合格。出现下列 情况之一者实行否决。 1、评分明细表中有一大项达不到本大项 总分70%。 2、没有独立的质量管理部门或者质量管 理专职人员，不具备对产品进行检验的条件。 3、通则规定有洁净要求而达不到洁净要 求的。 4、生产不洗即用药包材产品的车间没有 空气净化调节系统，不符合规定的洁净要求的。 5、产品一次抽样3批检验不合格的。 对考核项目逐条评定，评审采用系 数评定法，共分为5个档次，即： 满意：按标准分乘以系数1.0。 执行情况较好,尚需改进,按标准分 乘以系数0.8。 基本达到要求,按标准分乘以系数 0.7。 部分达到要求,按标准分乘以系数 0.4。 尚未执行,按标准分乘以系数0。 药包材生产现场检查内容 主要注意以下内容： 1. 药包材生产的合法性，是否取得药包材注册证， 2.企业的厂区环境及布局是否符合要求， 3.注册产品的生产车间（设备布局是否合理、洁净级别 是否与生产品种的洁净要求一致、动态生产时其设备运行是 否正常、模具是否与生产品种规格一致）， 4、检验部门（仪器是否齐全、性能是否良好、记录是 否真实完整、检验人员现场操作技能情况）， 4. 仓储条件（成品库、原料库、辅料库、危险品库）， 5. 公用工程系统（净化空气、工艺用水、工艺用气）等 。 *药包材的合 法性真实的、有 效期内的药包材注 册证。 不合法情况举例 ： 过期，修改时间； 伪造品名； 假文号（如豫药包字 *） 等等 国家总局网上可查询药包材注册证信息 现场检查内容及关注点 （一）机构与人员 生产、管理的负责人要有相关专业学历； 生产管理部门的负责人应具有大专以上学历 ，质量管理部门的负责人应具有中专以上学历； 生产管理部门和质量管理部门负责人不得互 相兼任。 人员比例，两个3%： 管理人员和技术人员占职工总数的3%以 上； 质量检验人员占生产人员总数不低于3% ； 培训：生产、检验人员的专业技术培训、职 工的培训考核。 生产企业比较重视生产现场操作人员的技能 ，对从事质量检验人员的重视程度相对不够，应 注重关注： -1. 质检人员的检验业务/技能培训，资质 证书等。 -2. 从事药包材生产人员的培训记录及相 关的评价和考核记录。 -3.负责质量管理的为专职人员。 制药企业从事药包材生产的人员总体素质比 较高，特别是质量管理人员和质量检验人员的业 务素质，相对一些专业生产药包材企业（特别是 中、小企业）的人员要高出许多。 （二）厂房与设施 厂区整洁，布局合理； 厂房的洁净度要与所包装药品生产厂房的洁净 度相同； 厂房应有防尘、防污染、防止昆虫和其他动物 及异物进入的设施， 洁净室（区）的内表面应平整光滑、 便于清 洁； 进入洁净区的人员控制、人流物流要有缓冲； 管道、灯具、风口、卫生工具、洁净服等的要 求； 照明、压差、温湿度、尘埃粒子数、浮游菌数 或沉降菌数的要求。 干燥用空气、压缩空气和惰性气体应经净化处 理。 车间要有防火、防爆、报警、消防设施； 不得在同一厂房内未经分隔的情况下，与非药 用品同时生产。 车间有固定的原材料、半成品存放区； 仓储区要保持清洁和干燥。照明、通风等设施 及温度、湿度的控制应符合储存要求并定期监测 ； 有防火、防爆、防潮灯设施； 仓储面积适宜，物料按规定分类堆放； 化验、留样观察以及其它各类实验室应与生产 区分开，化学测试与微生物限度检定要分室进行； 精密仪器室、留样观察室、标配室等有特殊要 求的应专门设置，并有防止静电、震动、潮湿或其 它外界因素影响的设施 。 黄色部分为药包材的要求。 无新版GMP中动态悬浮粒子、表面微生物的要求。 现场检查应重点关注： 1. 所生产药包材产品是否与生产车间洁净度级别相适 应，人流、物流是否分开，百级洁净区的管理与控制。 2. 洁净车间门厅或洁净车间的入口处（最初洁净区域 ）的除蝇设施，不同洁净级别区域之间、机房主风机的高/中 效、中/低效位置是否安装压差计。 3. 洁净车间的洁净气流流向（即送风口、回风口的位 置），一般为顶送、侧回；印刷/复合生产车间应当采用侧送 、顶回的方式。产尘大的功能间应当全排。 4. 百级、万级的注塑生产车间的供料方式应当配备真 空供料设施，以确保洁净室的洁净度等级。 5. 阳性对照检验室（如有）应配备压差计，并保持 5Pa的负压差，并应全排。 6. 传递窗的窗与窗、物流传送间的门与门应当联锁。 7.洁净车间是否定期进行洁净度监测，监测次数，查 阅监测记录及监测结果。 （三）设备 不洗即用的药包材直接接触的设备表面应光洁 平整、易清洗或消毒、耐腐蚀、不与药包材发生化 学变化。 设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药包材造 成污染。 用于生产和检测的仪器、仪表、量具、衡器等 ，其适用范围和精密度应符合生产和检验要求，有 明显的合格标志，并定期校验 。 生产设备应有明显的状态标志，并定期维修、 保养和验证，有相关记录。 要有设备档案。 生产企业对生产辅助设备（如空气净化设 备等）、检测设备的重视程度相对不够，应注重 关注： 1.检测设备的计量和校准状态，抽查几份 计量校准证书，应定期进行计量校准，其量程和 精度应当能满足生产、检测的需要。 2.主要和关键的生产、检测设备是否建立 了设备档案，抽查几台设备的维修和保养记录。 3.对照产品质量标准中所需的检验仪器， 检查现场的检验仪器是否齐全、完好；可要求检 验人员针对标准中的12项检验项目进行现场操 作，检查检验人员的检验水平及素质。 4.生产设备有无验证方案或设备验证记录 是否完整。 （四）物料 药包材生产所用的物料应符合国家法定标准或其它有关 标准，且购进渠道合法；采用进口原料应有口岸质量检验部 门的检验报告。 物料在所存放的仓库中按类别分区存放；不合格品、待 验品、合格品要施行红、黄、绿色标管理；不合格物料要专 区。 对温度、湿度或其他条件有特殊要求的物料、中间产品 和成品，应按规定条件储存。如固、液体原料应分开储存， 挥发性物料应注意避免污染。 物料应按规定的使用期限储存，无规定期限的，应制订 复验周期，并执行复验制度。 药包材的标签、使用说明书按类别专柜或专库存储，专 人保管、领用，计数发放，相关记录齐全。 应注意关注： 1. 企业应有原材料合格供应商一览表并 进行了相应的评价记录。 2. 危险品物料存放的环境条件，其照明灯具 、开关等应有防爆功能，远离生活、生产区，并配 备有符合要求的消防器材。 3.物料应有货位卡，记录出入库信息。 4. 标签管理： -内容规范符合要求 -专人管理、专柜存放，有发放、毁销等使 用记录。 （五）卫生 生产车间、工序、岗位均应按生产和空气洁净 度等级的要求制定厂房、设备、容器等清洁规程 。 生产区不得存放非生产物品和个人杂物 。 工作服的选材、式样及穿戴符合要求。 不同空气洁净度等级使用的工作服应分别清洗 、整理，必要时消毒和灭菌。 洁净室（区）内人员不得化妆、不配戴饰物， 个人卫生符合要求，有健康档案（体检记录）。 洁净室（区）应定期消毒。 进入洁净区的人员应当经批准。 应注意关注： 1.洁净车间、设备的洁净、清洁规程，并检 查相关记录。 2.洁净工作服的选材、式样是否与相应的洁 净车间洁净等级相适应，工人所戴手套是否符合要 求。 3.药包材生产人员的健康档案、体检记录。 4.生产区存放个人物品和生产废弃物等。 5.更衣室、浴室及厕所的设置 ，不能对生产 区产生污染。 （六）文件 应有生产管理、质量管理的各项制度和记录 。 产品生产管理文件主要有 ：生产工艺流程、岗 位操作法或标准操作规程 、批生产记录 。 产品质量管理文件主要有 ：药包材产品的申请 文件，注册证，批准材料，审批文件；物料、中间 产品和成品质量标准及其检验操作规程；产品质量 稳定性考察；批检验记录。 应建立文件的起草、修订、审查、批准撤销、 印刷及保管的管理制度。 分发、使用的文件应为批准的现行文本。 应注意关注： 1. 质量体系文件是否完善，审查其： 充分性（全面性） 适宜性（可操作性）。 2. 文件的审批是否规范。 3. 产品标准、技术文件是否现行有效。 4. 企业应具备正确的、必要的作业指导书（ 如工艺规程、操作规程和检验规程等）。 需要特别注意：药包材生产企业（特别是中、 小企业）的质量管理文件不能形成一个完整的体系 ，文件管理、控制均不到位。 （七）生产管理 按标准组织生产，有合理的产品工艺规程、操作规程并 经签署批准；生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程不 得任意更改。 批生产记录（包括原材料、包装材料检验、验收原始记 录、批生产记录）填写完整、清楚、真实。物料、投料复核 签字，原始记录保存至产品质量负责期后一年。 在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产 周期中生产出来的一定数量的药包材产品为一批。 每批产品应按质量和数量的物料平衡进行检查。 不合格品、废品、边角料有严格的管理制度及销毁或再 利用记录 。 要有防止药包材产品被污染和混淆规定和措施。 根据产品工艺规程选用工艺用水 。 应注意关注： 1.批生产记录要求内容真实、完整、清晰 、正确。 2.边角料的销毁及处理记录。 3.工艺用水（纯化水、注射用水）是否运 转正常，是否有记录。 4.批次的划分是否合理，是否有套批号现 象。 5.防止污染和混淆措施是否得当。 （八）质量管理 有独立和健全的的质量监督机构、三级质