[医药卫生]乙肝相关性肾炎的诊治新进展

乙型肝炎病毒相关性肾炎诊治新进展 广东省人民医院肾内科 何朝生 诊 断 目前，国际尚无统一的诊断标准，国内多采用1989年北京座谈会专家建 议标准进行诊断，即： (1) 患者血清乙型肝炎病毒相关抗原阳性； (2) 患者存在肾小球肾炎的证据，同时除外其他可能的继发性肾小球肾炎 ； (3) 病理切片中乙型肝炎病毒相关抗原（ HBsAg、 HBcAg ）阳性。 *特别是最后一点最为重要。 发病机制 v 循环免疫复合物沉积或原位免疫复合物形成； 目前认为HBeAg为主的原位复合物在肾小球内沉积是HBV_GN膜 性肾病的主要发病机制之一。 v HBV直接感染肾组织； 肾脏中HBV基因或基因组的持续存在导致HBV抗原在肾组织的表 达，并可能引起细胞的病理改变和持续免疫损伤。 v 免疫功能紊乱。 以往的研究表明：HBV_GN患者对HBcAg细胞免疫低下是致病的 一个因素，HBV_GN的发生可能与某些个体存在对HBV细胞免疫应 答异常或其他因素有关。 临床表现 临床表现多种多样，常见于儿童或青壮年，男性居多。 v 肾病综合征（80）； v肾炎综合征； v肉眼血尿； v单纯镜下血尿，伴有不同程度的高血压，水肿或肾功能改变； v与原发性肾小球肾炎不同的是，部分患者可出现不同程度的低补体C3、C4血症 ，患者循环免疫复合物水平也常增高。 v儿童患者3060可以自发缓解，但成人患者病程迁延，预后较差，自发缓解 率低。 Lai KN et al.N Engl J Med.1991,324(21):1457-1463 病理表现 病理类型可表现为多种： v 最常见的病理类型是MN； v 其次为MPGN； v 也可以见到MsPGN。 病 理 表 现 光镜下： 基底膜非均一性增厚及钉突分布以及 链环状基底膜表现伴不同程度系膜增生可 能是有别于原发性膜性肾病之处; 病 理 表 现 免疫荧光镜检查： 肾脏组织内沉积的免疫学成分复杂多样,除了原 发性膜性肾病常见的IgG、C3沉积外，还经常见到 IgA、IgM、C1q沉积，沉积部位广泛，除基底膜外 ，常见于系膜区。 电镜下： 系膜区、内皮下、上皮下、基底膜内均可见到电 子致密物的沉积。 IgG C3 IgA IgM C1q HBcAg HBsAg 电镜下： 系膜区、内皮下、上皮下、基底膜内均可见到电 子致密物的沉积。 治疗 继发性肾病治疗的总体目标是治疗原发病而不是肾病， 临床研究发现，不论是HBV的自然清除，还是经抗病毒 治疗后的有效应答，都可使并发性肾病随之好转。说明 HBV-GN治疗关键是清除HBV。目前对HBV-GN的治疗 重点是抗HBV治疗，其主要药物有干扰素(IFN)和核苷类 药物。 治 疗 激素： 小剂量激素可促进巨噬细胞发挥吞噬作用，促进肝细胞合成蛋白 质，保护肝细胞的溶酶体膜和线粒体；而中到大剂量的糖皮质激素则 作用相反，具有抑制抗体产生的药理学作用，延缓宿主对HBV的清除 能力，且可加重肝细胞内的复制，引起肝脏损害，使慢性迁延性肝炎 复发，故用药时应监测复制指标及肝功能变化。 我们认为在血清HBV复制指标(HBV-DNA，HBV-DNA多聚酶 ， HBeAg及高效价抗HBc-IgM)阴性时，为减少蛋白尿、缓解临床症状可 考虑应用激素，并可配合使用抗病毒药物，但应用激素疗程不应太长 ，剂量宜偏小。 干 扰 素 干扰素是目前常用的抗乙肝病毒药物， 作用机制： （1）与细胞膜表面受体结合，激活细胞内的25寡腺苷酶 (25)，结合于双链上，由ATP合成2-5寡腺苷酶(2-5)，并 激活核糖核酸酶，通过破坏多核糖体阻止病毒蛋白质合成； （2）激活吞噬细胞和单核细胞，增加自然杀伤细胞与细胞 毒细胞活性，诱导细胞因子的产生，增加被感染细胞表面主要 组织相容抗原-型抗原的表达，从而增强了免疫识别能力，最终 达到清除被感染细胞的作用。 研究结果提示干扰素对于治疗HBV-GN具有一定的短期 疗效，不仅有助于改善肾脏损害,而且有利于清除体内病毒。 40例对激素治疗均无反应(表现为持续性蛋白尿)的HBV- GN 患者，随 机分为治疗组20例，给予重组IFN_治疗，对照组20例，仅给予支持 治疗。 Lin CY,Kidney Int,1995,47:225-230 结果治疗组所有患者在治疗3个月后尿蛋白消失，而对照 组50%患者仍有重度蛋白尿，另外50%患者蛋白尿时轻时 重；治疗组40%患者在治疗4个月和6个月后HBeAg转阴， 1012个月后HBsAg转阴，对照组则无此变化。 上图描述了干扰素治疗后HBV血清学标志物的改变，大约第四、五个月后HBeAg转 阴，再过一个月HBeAb出现，HBsAg在第十到十二个月转阴， HBsAb在第十一到十 二个月转阳性。 在治疗组中，有8例（40%）如上述病程，随访一年没有复发，4例（4/20）HBeAg( -)/HBeAb(+),HBsAg(-)/HBsAb(-)，4例（4/20）仅有HBeAg的血清学转变而HBsAg持 续阳性，还有4例（20）血清学无改变。对照组所有病例血清HBeAg(+)/ HBsAg(+)。 干扰素可以有效治疗乙型肝炎相关性肾炎（MN），使蛋 白尿缓解，40患者血清病毒标志物转阴。 干扰素300万单位/次，皮下注射，3次/周。复查指标包括：肝炎标志物（ HBsAg,HBeAg,HBeAb），24h蛋白尿，血肌酐，肝酶指标等。 Result HBsAg持续阳性 结论：干扰素对病理为MPGN的乙肝相关性肾炎无效，对病理表现为 MesPGN的患者可导致蛋白尿的缓解，但HBsAg持续阳性。 24h尿蛋白10.6g，血清白蛋白24g/L，Scr 157umol/L，C3正常，C4降 低，ANCA(-)，anti-GBM(-)，给予-干扰素500万U/次，每周3次。给 予5个月治疗后停止（由于糖尿病控制欠佳和血小板减少）。 Result 治疗2个月后，水肿改善，HBeAg转阴，HBV-DNA未检测到，5个月后肾功能改 善，Scr、血白蛋白浓度和 24h尿蛋白恢复正常，1年后肾综仍然缓解，Scr 99umol/L，Ccr 92ml/min，24h尿蛋白0.1g。 干扰素治疗病理为MPGN的乙肝相关性肾炎，可以改善水肿、高血 压、肾功能和肾综缓解。 Clinical, biochemical,histological and hepatitis B viral status of subjects and controls prior to commencement of IFN- 2b therapy RESULTS Clinical, biochemical and hepatitis B viral status of study subjects and controls at 40 weeks of follow-up after completion of IFN 2b therapy。 IFNA_2b治疗16周，52.6%的患儿HBeAg转阴，HBV-DNA滴度水平降低，蛋白尿 缓解，对照组仅5%HBeAg自发转阴,蛋白尿均未缓解。 在黑人小孩中，干扰素对治疗乙型肝炎相关性肾炎有效，而且是安全的 （即使在剂量比较高的时候），在50的患者中可以有HBeAg的清除和蛋 白尿的缓解。 v IFN的治疗效果与病程长短，HBV_GN的病理类型， HBV感染的时期，HBV抗原沉积的类型及机体免疫清 除能力等因素密切相关。 v 多数学者认为IFN能抑制HBV的活跃复制，减少HBeAg 在肾小球的沉积，减轻其所形成的免疫复合物导致的 免疫损伤，故而对HBV_GN中的膜性肾病有较好的治 疗效果。 v IFN对HBV_GN中的膜增殖性肾小球肾炎、局灶节段性 肾小球硬化等病理类型可能有效。 干 扰 素 常用剂量： 关于IFN_A的剂量和用法，目前尚未统一，但多认为剂量大，疗程长是 治疗显效的关键，大剂量IFN不仅有抗病毒作用，还有免疫调节作用。具 体剂量：小儿多为每次3MU至5MU，每周3次，成人多为每次5MU，1次 /d，现认为疗程至少半年以上。 不良反应: 干扰素-治疗早期可出现流感样症状，外周血白细胞，血小板减少，甚 至出现轻度骨髓抑制，长期应用后有可能出现精神症状而需减量，剂量 过大有可能导致肾功能损害。 拉米呋啶 拉米呋啶是一种核苷类衍生物，具有抗乙肝病毒作 用药理作用是通过抑制-多聚酶，达到阻断乙型肝炎病毒 复制的作用。拉米呋啶适应证与IFN类似，因其毒性小 ，主要用于不能耐受IFN治疗的患者，缺点是会引起病 毒变异，使HBV对拉米呋啶产生耐药性； Connor应用拉米夫定(50mg，2次/d)治疗1例HBV_GN儿童患者，病理类型 为膜性肾病2期，临床表现为肾病综合征，治疗2个月后患者HBeAg发生血清学 好转， HBV DNA滴度降低，血清转氨酶和白蛋白正常，蛋白尿缓解。 应用拉米夫定治疗1例 病理类型为2期膜性肾 病的儿童患者，剂量 2.5mg/ (kg/d)，疗程 13个月，治疗3个月时 ，患者尿蛋白消失， 血清白蛋白恢复正常 ，HBV DNA滴度下降 ，未出现抗_HBe，停 药6个月后复查提示仅 有少量蛋白尿，但 HBV DNA滴度逐渐升 高，肾脏病理类型仍 为膜性肾病23期 患者，男，37岁，肾病综合症，乙型肝炎相关性肾炎（膜性肾病I期） ，给予拉米夫定治疗后4周HBV-DNA消失，ALT正常，120周后蛋白尿 消失。随访225周，未见肝炎及蛋白尿复发。 患者，男，39岁，肾病综合症，慢性乙型肝炎伴肝硬化，肾活检示 MPGN，经过3个月的lamivudine治疗后，转氨酶正常，肾病变改善 ，6个月后，肾综完全缓解，停药3个月后未见复发。 第一例报道应用拉米夫定成功治疗病理类型为MPGN的乙型肝炎相 关性肾炎。 患者，男，57岁，肾病综合症，乙肝相关性肾炎，ACEI治疗效果欠佳，拉米呋定 50mg bid，10周后HBV-DNA检测不到，再过2个月，HBeAg转阴， HBeAb出现 ， HBsAg转阴，HBsAb出现；蛋白尿持续正常，肾综缓解。 阿德福韦疗效与拉米呋啶相同，主要用于对 其他核苷类药物诱生的耐药变异病毒；恩替 卡啶是2005年FDA批准用于治疗慢性HBV感 染的口服抗病毒药物，其疗效优于拉米呋啶 ，对拉米呋啶诱导的耐药变异株有效。 霉酚酸酯(MMF) 是一种新型的免疫抑制剂，在体内快 速水解为麦考酚酸，通过非竞争性、可逆性强有力的抑制次 黄嘌呤单核苷酸脱氢酶，阻断鸟嘌呤核苷酸的从头合成途径 ，抑制 DNA 的合成。 因此MMF可选择性抑制T、B 淋巴细 胞的复制和增殖，抑制黏附分子糖基化，抑制特异性抗体的 产生，减少或抑制细胞因子产生。 MMF 的优点是具有免疫抑制作用但无明显肝肾毒性和 骨髓抑制、无高血压，骨质疏松，性腺抑制等不良反应，感 染发生率低，无明显并发症。 胸腺肽 胸腺肽 ： 国内侯氏报道，胸腺肽联合中药制剂如黄芪治疗26例HBV-GN，取得了一定的 疗效，胸腺肽60mg/d，静脉滴注，疗程3个月，治疗后肝酶明显改善，尿蛋白 降低，同时血清白蛋白升高，尿沉渣明显改善，另有一组胸腺肽合用肝炎灵 治疗27例HBV-GN的研究结果也显示，可以明显改善患者临床症状，体征，3 个月后阴转率明显高于对照组(44.4% vs 26