他汀的功效与挑战赵水平

他汀的功效与挑战 赵水平 中南大学湘雅二医院 降脂，我们所面对的问题与疑惑 他汀降LDL，我们的目标在哪里？我 们的方法还有哪些？ HDL，升吗？如何升？ 他汀降脂以外的作用，有？没有？如 何评价？ 他汀影响血糖新证据？新困惑？ PPP：普伐他汀抗击冠心病效益显著 19 786例患者随访5年（随访总量102 559人-年） 累计2 194例发生主要终点事件（冠心病死亡/ 非致死心梗） 累计3 717例发生重要终点事件（主要终点 / CABG / PTCA） 总死亡率冠心病死亡率 - 20% P3.0mg/L 高危 其后的指南(如NCEP更新、AHA冠心病预防指南 更新、中国成人血脂异常防治指南更新)：强调更 积极干预LDL-C的同时，均尚未将CRP作为干预 点 尚需更多进一步的研究结果 Circulation 2003;107;499-511 他汀非降脂作用的差异 Weissberg et al, 1996 Takahashi et al, 2002 Lacoste/Lam ,1996 普伐他汀不抑制血管平滑肌的增殖 他汀与糖尿病 CARDS研究 糖尿病患者可以从降脂治疗中明显获益 阿托伐他汀10mg使无CVD病史、胆固醇水平无显 著升高的2型糖尿病患者显著获益 主要CVD事件降低37(P=.001) 脑卒中降低48%(P=.016) 所有原因死亡降低27%(P=.059) 各亚组间疗效一致，不受血脂基线水平、性别、年 龄的影响 Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696. 有无糖尿病史决定绝对风险，但在 治疗中的相对获益一致 35 30 25 20 15 10 5 0 Percent with Event No Diabetes by HistoryDiabetes by History Follow-up Time (years) Percent with Event 35 30 25 20 15 10 5 0 Follow-up Time (years) 0123465 0123465 Placebo Pravastatin Pravastatin Placebo Relative risk = 0.75 P=0.05（n=586） Relative risk = 0.77 P0.001（n=3573） CARE: 糖尿病亚组的主要心血管事件 0 5 10 20 25 基线 LDL-C 3.0 mmol/L 20.9 15.7 n=1207n=1219 基线 LDL-C3.0 mmol/L 无心血管疾病 11.1 8.0 n=668n=675 5年发生主要血管事件的病人 百分比 (%) 危险下降 27% (p=0.0007) 危险下降 30% (p=0.05) 15 Adapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2003;361:2005-2016. 基线LDL-C水平似乎也不影响降脂治疗的相对获益 安慰剂 辛伐他汀 0 10 20 30 血糖控制不理想 (HbA1C 7.0%) 血糖控制理想 (HbA1C 7.0%) n=1355n=1334n=1595n=1610 27.5 22.622.6 18.3 危险下降 21% (p=0.002) 危险下降 21% (p=0.002) Adapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2003;361:2005-2016. 血糖控制情况不影响他汀的疗效 安慰剂 辛伐他汀 5年发生主要血管事件的病人 百分比 (%) 普伐他汀与LDL-C125mg/dL的冠心病患者 Characteristic 冠心病事件/总例数（%） RR （95% CI）P 值 PravastatinPlacebo Diabetes39/181 (22)65/189 (34)0.56 (0.37, 0.83)0.004 No diabetes245/1135 (22)227/1102 (21)1.06 (0.89, 1.27)NS BMI 27kg/m2147/612 (24)154/596 (26)0.92 (0.73, 1.15)NS BMI 27kg/m2136/702 (19)137/693 (20)0.98 (0.77, 1.24)NS HDL-C 40 mg/dl217/945 (23)240/900 (27)0.84 (0.70, 1.01)0.06 HDL-C 40 mg/dl67/371 (18)52/391 (13)1.42 (0.99, 2.04)NS TG 150 mg/dl160/638 (25)159/626 (25)0.98 (0.79, 1.23)NS TG 150 mg/dl124/678 (18)133/665 (20)0.91 (0.71, 1.17)NS Sacks FM, et al. Circulation 2002, 105(6):1424-1428 LIPID 和CARE研究共同分析 血脂水平较低的患者，从他汀中的获益 程度决定于其基础的绝对风险 普伐他汀与LDL-C125mg/dL的冠心病患者 基线血脂平均值普伐他汀改变血脂 糖尿病组非糖尿病组糖尿病组非糖尿病组 LDL-C113 mg/dl113 mg/dl-33 mg/dl (30%)-37 mg/dl (32%) HDL-C34 mg/dl37 mg/dl +0.9 mg/dl (1.6%) +2.3 mg/dl (6.5%) TG191 mg/dl165 mg/dl-32 mg/dl (14%)-25 mg/dl (14%) Sacks FM, et al. Circulation 2002, 105(6):1424-1428 糖尿病患者得益似乎不能以血脂改善更多来解释 近期研究发现瑞舒伐他汀增加新发生的糖尿病 JUPITER研究安全性 安慰剂 n=8901 瑞舒伐他汀 n=8901 p值 新诊断的糖尿病*2.43.00.01 % HbA1c*5.8 (5.6-6.1) 5.9 (5.7-6.1)0.001 空腹血浆葡萄糖*, (mg/dL) 98 (90-106)98 (91-107)0.12 他汀与糖尿病风险 西苏格兰冠脉预防研究（West of Scotland Coronary Prevention，WOSCOPS）之后首次提出的，该项研究 纳入了6595名有高胆固醇血症、没有心梗病史的男性。 这项分析研究发现，普伐他汀治疗可降低糖尿病发生率 达30% (p=0.042)。 一项析因分析纳入了3382名来自PROVE-IT研究、既往 无糖尿病的ACS患者，结果证实和普伐他汀40mg相比 ，阿托伐他汀80mg治疗可使得发生糖尿病的风险明显升 高(HR 1.78, 95% CI: 1.45-2.19, p0.0001)。和普伐 他汀（40mg）治疗相比，接受阿托伐他汀（80mg）治 疗患者的血糖控制（%HbA1c升高）情况恶化(阿托伐他 汀+0.30 vs 普伐他汀+0.12， p0.0001). WOS研究：普伐他汀降低患者新发生糖尿病几率 Freeman DJ et al. Circulation 2001; 103:357-362 Years in StudyYears in Study 0 0 1 1 2 2 3 3 4 4 0 0 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 PlaceboPlacebo PravastatinPravastatin 40 mg40 mg % 糖尿病 P = 0.0P = 0.04242 30% 新发糖尿病 他汀与糖尿病 产品美国处方资料产品特性描 述 阿托伐他汀高血糖 体重增加 高血糖 体重增加 氟伐他汀 / 氟伐他汀 XL 无无 洛伐他汀无NA 普伐他汀无无 瑞舒伐他汀血糖升高无 辛伐他汀糖尿病无 辛伐他汀 / 依折麦布 糖尿病NA 依折麦布无无 他汀类对糖尿病进展影响的总结 他汀类降低糖尿病发生 率 研 究 普伐他汀是WOSCOPS*, PROVE-IT * 辛伐他汀否HPS* 阿托伐他汀否ASCOT*, PROVE-IT* 瑞舒伐他汀否JUPITER* *析因分析, *前瞻性分析 对新发糖尿病做出分析的临床研究： 机 制 胰岛素 受体 胰岛素 分泌 普伐他汀对胰腺细细胞 机能改善作用 脂连素 促进葡萄 糖摄取 摄取 普伐他汀增加 脂连素的作用 改善胰岛 素抵抗 小 结(1) 我们的已知： nLDL是动脉粥样硬化发生的必备条件。 n降低LDL-C是目前防治心血管疾病的有效措施。 n基于大量证据所制定的指南，针对高危人群，推荐积极降 LDL-C治疗： n高危者：LDL-C2.6mmol/L(100mg/dL) n极高危者：LDL-C2.0mmol/L(80mm/dL) 我们的未知： n可探索的LDL-C目标：1.3mmol/L(50mg/dL) 可能性？安全性？必要性？ 小 结(2) 我们的已知： 低HDL是冠心病的危险因素之一 HDL有两面性，升高的方式很重要 治疗性生活方式改变是升高HDL-C的有效手段 他汀可以适度升高HDL-C并可能带来临床获益 我们的未知： 升高HDL是我们未来探索的方向 机制？幅度？评价方式？ 小结(3) 已知与未知： 他汀具有多效性，已被广泛研究。 降脂仍是其治疗与预防CHD的根本。 CRP作为多效性研究的重要标记物得到广泛研究，但其 低位未定Maker or Marker？ CRP检测适用于哪些人群？一级预防？二级 预防？ CRP能否作为常规筛查指标？敏感性？特 异性？ 降脂以外作用是类效应吗？他汀之间的理化代谢差异是 否造成降脂以