treg细胞与肺部慢性疾病关系的研究进展(1)

TregTreg 细胞与肺部慢性疾病关系的研究进细胞与肺部慢性疾病关系的研究进 展展(1)(1) 作者：张明海朱友生潘金凤 既往认为机体内存在一种抑制性 T 细胞（Ts 细胞） ， 分泌抑制性细胞因子，抑制 T 细胞功能，调控机体的免疫 平衡，但未能成功分离此类细胞。最近在人和小鼠体内都 发现 CD4+CD25+T 细胞亚群具有显著的免疫抑制作用，可通 过不同途径作用于多种靶细胞，从而对机体免疫应答进行 精细的负调节，并称之为调节性 T 细胞（Treg 细胞）1。 已证实 Treg 细胞参与了过敏、传染性病原体、恶性病的发 病过程的免疫调节，本文就 Treg 细胞参与几种肺部慢性疾 病的发病过程作一综述。 1Treg 细胞的表型的发现 以前就有学者认为机体内存在一种具有负向调节功能的 细胞，称为抑制性 T 细胞（Ts 细胞） ，通过分泌抑制性细胞 因子发挥免疫抑制功能,但未能成功分离出此类细胞。1995 年,Sakaguchi 等1发现在正常人和小鼠外周血及脾脏组织 的 CD4+T 细胞中有一亚群持续高表达 CD25 分子的亚群,去 除该类胞可诱导各种自身免疫性疾病的发生,据此表明该群 细胞是一类重要的免疫调节细胞,将此类细胞命名为 CD4+CD25+Treg 细胞。 Foxp3 是近年发现的一个转录因子，是目前 CD4CD25Treg 最敏感的标记，属于 forkhead/winged- helix 转录因子家族的新成员，该蛋白的表达对 CD4CD25Treg 发育成熟和发挥抑制功能均具有重要作用。 Foxp3 基因高表达于 CD4+T 细胞群,组成性表达于机体的 CD4+CD25+Treg 细胞,介导 CD4+CD25+T 细胞在胸腺的发育、 外周表达及功能维持。在人类，Treg 细胞有一内含子保守 区去甲基化对其功能具有严格的特异性，这个基因区域在 Treg 细胞中去甲基化，而在其它 T 细胞甚至于在 TCR 活化 后仍完全甲基化，FOXP3 相对保守的非编码区（CNS1-3）决 定了 Treg 细胞的增殖、种类、稳定性，其中 CNS2 调控着 FOXP3 的有效表达，因此认为 FOXP3 基因去甲基化是 Treg 细胞最可靠的指标2。 Treg 细胞不断经受依赖 CD28 抗原刺激，会下调 CD127 的 表达，或者可能是 FOXP3 控制了 CD127 的表达，IL-7 受体 在 Treg 低表达,与 Foxp3 表达呈负相关。因此借助 CD127 可以识别 CD4+CD25+Treg 细胞与活化的 T 细胞，只有低表 达 CD127 的 CD4+CD25+T 细胞才是真正的调节性 T 细胞3。 2Treg 细胞来源和免疫调节机制 目前关于 Treg 细胞的来源仍不十分明确，但主要有两条 途径:CD4+T 细胞前体在胸腺内经由阳性选择自然产生,称 为自然性 Treg 细胞;外周成熟 CD4+CD25-T 细胞在受到特 异性抗原刺激并在细胞因子的诱导下转化为具有 Treg 细胞 功能特征的细胞亚群，称为诱导的 Treg 细胞，此亚群又包 括 Trl 和 Th3 细胞。最新研究发现,根据人胸腺、扁桃体、 淋巴结和外周血中 FOXP3+Treg 细胞表面是否表达 ICOS 分 子,可以将其分成 FOXP3+ICOS+Treg 和 FOXP3+ICOS-Treg 两 种细胞亚型。FOXP3+ICOS+Treg 细胞通过 IL-10、TGF- 抑 制 CD4+T 细胞增殖,而 FOXP3+ICOS-Treg 细胞仅通过 TGF- 来发挥功能4。 CD4+CD25+Treg 虽然不产生 IL-2,但却高表达 CD25 分子, 能够与效应细胞竞争性结合 IL-2,降低靶细胞对 IL-2 的反 应性，并减少 INF-、IL-2、TNF- 等细胞因子的产量， 使 Th1 效应细胞无法得到生长信号而不能增殖。IL-2 是效 应 T 细胞早期产生的细胞因子，因此可能是激活 Treg 细胞 产生抑制效应的关键细胞因子5；在胸腺内发育成熟后成 为 nTreg 细胞,抑制效能强，组成性表达 CD25,细胞毒性淋 巴抗原-4（CTLA-4）和糖皮质素诱发型肿瘤坏死因子受体 （GITR）,它们主要是通过细胞接触机制发挥重要的生物学 功能，与 Ts 细胞具有众多类似的功能特征。而 iTreg 细胞 的抑制效能弱，Trl 和 Th3 细胞都不表达 CD25 和 Foxp3， 但却对 TCR 的刺激高度敏感，分别主要是通过分泌 IL-10 和 TGF- 发挥调节功能6,7；调节性 T 细胞也可影响其 他 T 细胞和抗原提呈细胞的活性,导致细胞因子产生和分泌 的抑制,减少共刺激分子和黏附分子的表达,抑制增生,介导 无能,在某些情况下通过促进细胞死亡来清除活化免疫细胞 8。 3 与慢性肺部疾病的关系 31 支气管哮喘:支气管哮喘是由多种细胞特别是肥大细 胞、嗜酸性粒细胞和 T 淋巴细胞参与的慢性气道炎症。 Treg 细胞能够影响 Th1、Th2 细胞的扩增和细胞因子的的产 量，在哮喘免疫调节方面起重要作用。Tr1 细胞能分泌细胞 因子 IL-10，IL-10 能够抑制效应 T 细胞活化细胞因子的产 生，抗 IL-10 单抗能消除过敏症状并能减少 IgE 产生,对抑 制过敏反应起重要作用。最近研究发现，哮喘患者吸入氟 替卡松后，痰中 CD4+CD25+CTLA+T 细胞增加，痰中 IL-10 水平显著增加，嗜酸粒细胞减少，与气道炎症和高反应性 改善程度相一致，因此认为 CTLA+CD4+CD25+T 细胞参与了 哮喘病的调节9。由此可见，Treg 细胞参与了哮喘发病过 程的调节。 32 肺结核病:nTreg 细胞控制抗感染免疫应答,其生理 意义可以防止引起组织破坏的病理性免疫应答发生，但这 种作用也是结核菌能长期存在难以清除的重要因素。Garg 等10研究指出,结核分枝杆菌通过其组成部分阿拉伯脂多 糖以及 PBE2 途径诱导 CD4+CD25+Treg 细胞表达上调， CD4+CD25+Treg 细胞以不依赖 IL-10 和 TGF- 抑制抗原特 异性 CD4+Th1 反应。有研究发现，患者组与正常组相比 Treg 细胞明显增加，并在 1 个月化疗后外周 Treg 水平较治 疗前明显下降11。在对慢性纤维空洞耐药性结核患者的 研究发现外周血 CD4+CD25high 和 CD4+CD25+FOXP3+细胞比 例术后 1 个月比正常组明显增高，而 CD4+CD25-T 细胞比例 明显降低，因此认为耐药结核菌诱导 Treg 细胞的分化12。 此外,在动物模型中，用强毒力结核分枝杆菌株 HN878 感染 小鼠,早期的 Th1 细胞反应迅速被下调,并伴随出现 CD4+CD25+FoxP3+CD223+IL-10+Treg 细胞升高13。由此可 见，结核杆菌诱导了 Treg 细胞分化，同时也可能增强了 Treg 细胞免疫抑制功能，从而抑制了机体的保护性免疫反 应，有利于结核杆菌的扩散。 33 肺癌:Treg 细胞被认为与多种肿瘤的免疫抑制状态 有关,Treg 细胞在慢性免疫应答中可以限制自身免疫造成的 组织损伤,但却给肿瘤逃避机体的免疫创造了条件。有研究 发现，阻断 GITR 和 TGF- 可以部分地取消 Treg 细胞抑制 CIK 细胞抗肿瘤活性，TGF- 和 GITR 可能是 Treg 细胞发 挥抑制功能的分子14。Meloni 等15分离肺癌患者外周 血中 CD4+CD25+Treg 细胞进行体外培养，在上清液中检测 到大量 Il-10，同时发现 CD4+CD25+Treg 细胞能够明显抑制 CD4+CD25-、CD8+T