年nccn非小细胞肺癌nsclc指南解读

2009年NCCN NSCLC指南解读 上海市胸科医院 上海市肺部肿瘤临床医学中心 陆 舜 2009 NCCN指南在术后NSCLC辅助治疗方面的更改 2008版2009版 术后化疗方案 长春瑞滨+顺铂 ，VP16+顺铂 ， VDS+顺铂 ； 其余可接受方案包括：健择+顺铂 、多西他赛+顺铂 未有变化 术后化疗方案（对 于有合并症、不能 耐受顺铂 的患者） 健择+卡铂、紫杉醇+卡铂、多西他 赛+卡铂、多西他赛+健择 紫杉醇+卡铂 近年非小细胞肺癌辅助化疗的临床随机对照研究 研究分期MSTP5-年生存率HR IALT1（铂类为 基 础的化疗 vs 观察） I，II，III 50.8 月vs 44.4 月 0.03 44.5% 40.4% HR: 0.86 ； 95% CI: 0.76 - 0.98 JBR102（长春瑞滨 +顺铂 vs观察） IB，II94月vs 73 月0.04 69% 54% HR: 0.69 ； 95% CI: 0.52 - 0.91 CALGB 96333（紫 杉醇+卡铂 vs观察 ） IB95月vs 78 月0.37 59% 57% HR: 0.80； 95% CI: 0.60 1.07 ANITA4（长春瑞 滨+顺铂 vs观察） IB，II， IIIA 65.7月vs 43.7月 0.017 51.2% 42.6% HR: 0.80 ； 95% CI: 0.66 - 0.96 1. New Engl J Med 2004; 350:351-60 2. N Engl J Med 2005; 352:2589-97 3. Proc ASCO 2006; 24:365 4. Lancet Oncology 2006;7:719-27 目前取得阳性结果的有关辅助化疗随机临床试验较多 采用长春瑞滨+顺铂方案，而健择+顺铂、多西他赛+ 顺铂用于术后辅助化疗的临床研究不多见。 虽然循证医学的证据提示这三个方案均可用于晚期 NSCLC的一线治疗，但是在术后辅助化疗中的作用 是否一致还缺乏强有力的证据，这点在大肠癌的辅助 治疗中有过先例。我们还需要更多的循证医学根据来 证明这一点。 2009NCCN指南在 局部晚期NSCLC的治疗方面的更改 2008版2009版 顺铂+VP16同步放化疗后 后加多西他赛巩固化疗 3类共识基本不变 2009 NCCN指南在晚期NSCLC一线治疗方面的更改 2008版2009版 一线治疗：PS0-1 分的患者 标准含铂两药方案或贝伐单 抗+化疗，对于有EGFR突变 或扩增，不吸烟的患者，可以 考虑Tarceva + 化疗 增加的内容：“西妥昔单抗 顺铂长春瑞滨”或“培美曲 塞+顺铂” 一线治疗：PS2分 的患者 推荐化疗 除化疗外，“西妥昔单抗顺 铂长春瑞滨”可以作为一 个选择 维持治疗无 力比泰+顺铂对 于非鳞癌的 患者可以作为治疗的一种选 择 一线治疗：有 KRAS突变的患者 无不建议厄罗替尼治疗 Flex 西妥西单抗联合顺铂/长春瑞滨(CV)与单用 CV一线治疗晚期非小细胞肺癌的随机,多中心的 III期临床研究 NSCLC 湿性b/ 表达EGFR 化疗 +C-225 化疗 C-225 直到PD 或不能 耐受毒性 化疗疗C-225 顺铂顺铂 80mg/m2 D1初始剂剂量400mg/m2 D1 NVB 25(30)mg/m2 D1,8然后250mg/m2 weekly Every 3 weeks, up to 6 cycles ASCO 2008 Months Overall survival (%) Median OS1-year survival CT + cetuximab (n=557) 11.3 mo47% CT (n=568) 10.1 mo42% HR=0.87 (95% CI; 0.761.0) p=0.04 Pirker R, et al. Lancet 2009;373: 152531 FLEX: FLEX: 总体生存期总体生存期 CT, chemotherapy; HR, hazard ratio; OS, overall survival cetuximab联合一线化疗治疗NSCLC可能 的预测指标 标记标记物背景 KRAS KRAS 是cetuximab治疗结肠癌时预测疗效的有 效指标1,2 EGFR 基因拷贝数(FISH) 对于结肠癌与肺癌来说，基因拷贝数越高，疗效 越好3,4 1Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009;360:1408-1417 2Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2008;27:663-671 3Cappuzzo F, et al. Ann Oncol 2008;19:717-723 4Hirsch FR, et al. J Clin Oncol 2008;26:3351-3357 KRAS 评评价野生型突变变型 Total39532081%7519% CT + cetuximab19916181%3819% CT19615981%3719% CT, chemotherapy 35% 的ITT 治疗人群可评价 KRAS 突变情况 KRAS KRAS 突变分析突变分析 Months Overall survival (%) KRAS wild type CT + cetuximab(n=161) CT(n=159) KRAS mutant CT + cetuximab(n=38) CT(n=37) CI, confidence interval; CT, chemotherapy; HR, hazard ratio; OS, overall survival KRAS KRAS 突变分析突变分析: OS: OS 突变情况 治疗情况 CI, confidence interval; CT, chemotherapy; HR, hazard ratio; OS, overall survival KRAS statusCT + cetuximabCTHR (95% CI)p-value Median OS Wild type 11.4 mo10.3 mo0.96 (0.751.23)0.75 Mutant8.9 mo11.1 mo1.00 (0.601.66)1.00 ArmKRAS Wild type KRAS Mutant HR (95% CI)p-value Median OS CT + cetuximab11.4 mo8.9 mo1.06 (0.721.56)0.77 CT10.3 mo11.1 mo1.02 (0.681.54)0.91 KRAS KRAS 突变分析突变分析: OS: OS KRAS 突变分析: PFS 与 RR KRAS statusCT + cetuximab CTHR (95% CI)P-value Median PFSWild type4.4 mo4.8 mo0.97 (0.761.24)0.80 Mutant5.5 mo2.9 mo0.84 (0.501.40)0.50 RRWild type37.3%28.3%-0.09 Mutant36.8%21.6%-0.15 ArmKRAS Wild type KRAS Mutant HR (95% CI)P-value Median PFS CT + cetuximab4.4 mo5.5 mo0.78 (0.521.16)0.21 CT4.8 mo2.9 mo1.01 (0.671.53)0.96 RRCT + cetuximab37.3%36.8%-0.96 CT28.3%21.6%-0.41 突变情况 治疗情况 CI, confidence interval; CT, chemotherapy; HR, hazard ratio; OS, overall survival EGFR 基因拷贝数: FISH 分析 CT, chemotherapy FISH evaluable FISH -FISH + Total27917763%10237% CT + cetuximab1318263%4937% CT1489564%5336% 25% 的ITT 人群进行FISH 分析 CI, confidence interval; CT, chemotherapy; HR, hazard ratio; OS, overall survival Months Overall survival (%) FISH + CT + cetuximab (n=49) CT (n=53) FISH CT + cetuximab (n=82) CT (n=95) FISH FISH 分析分析 : OS: OS FISH 情况 治疗情况 CI, confidence interval; CT, chemotherapy; HR, hazard ratio; OS, overall survival FISH statusCT + cetuximabCTHR (95% CI)p-value Median OS FISH -10.6 mo10.0 mo0.91 (0.651.26)0.56 FISH +11.6 mo9.9 mo0.85 (0.561.29)0.44 ArmFISH -FISH +HR (95% CI)p-value Median OS CT + cetuximab10.6 mo11.6 mo1.09 (0.741.61)0.66 CT10.0 mo9.9 mo1.10 (0.761.58)0.62 FISH FISH 分析分析 : OS: OS FISH 分析: PFS 与 RR FISH statusCT + cetuximabCTHR (95% CI)P-value Median PFS FISH -4.2 mo5.2 mo1.05 (0.751.47)0.77 FISH +4.2 mo4.4 mo0.80 (0.521.25)0.33 RRFISH -32.9%34.7%-0.80 FISH +36.7%26.4%-0.26 ArmFISH -FISH +HR (95% CI)P-value Median PFS CT + cetuximab4.2 mo4.2 mo1.08 (0.741.59)0.69 CT5.2 mo4.4 mo1.54 (1.032.29)0.03 RR CT + cetuximab32.9%36.7%-0.66 CT34.7%26.4%-0.30 FISH 情况 治疗情况 CI, confidence interval; CT, chemotherapy; HR, hazard ratio; OS, overall survival 临床标记物临床标记物: : 第一周期出现皮疹分析第一周期出现皮疹分析 Acne-like rash defined by MedDRA guidelines, grading according to NCI-CTC toxicity guidelines 定义：痤疮样皮疹，在第1-21天出现 第21天时所有患者存活 单化疗组很少见出现皮疹(11 例) 第一周期出现皮疹第一周期出现皮疹: : 化疗化疗 + cetuximab + cetuximab 发生率以及严重程度发生率以及严重程度 皮疹无皮疹 Any grade (1-3)vsGrade 0 n=290 (56%)n=228 (44%) 518 (557) 例患者纳入分析 第一周期皮疹患者数(%) Grade 0228 (44%) Grade 1170 (33%) Grade 2 92 (18%) Grade 3 28 (5%) Grade 4 0 Gatzemeier et al. JTO 2008;3(Suppl. 4):S265 (Abstract 8) 第一周期皮疹与生存第一周期皮疹与生存: : 化疗化疗 + cetuximab + cetuximab 患者的一般情况患者的一般情况 特征Any grade (n=290) % Grade 0 (n=228) % 性别别女 男 28 72 36 64 ECOG PS0/1 2 87 13 81 19 吸烟情况 不吸烟 吸烟 21 79 23 77 病理类类型腺 鳞 其他 47 30 23 45 38 17 分期IIIB IV 7 93 6 94 CT, chemotherapy; ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status Gatzemeier et al. JTO 2008;3(Suppl. 4):S265 (Abstract 8) 10.3 months (n=540)CT Months Overall survival (%) 15.0 months 8.8 months Gatzemeier et al. JTO 2008;3(Suppl. 4):S265 (Abstract 8) HR=0.631 (95% CI: 0.5150.774) p18岁岁 IPASS (Iressa Pan-Asian Study)IPASS (Iressa Pan-Asian Study) n=608紫杉醇 +卡铂铂 随 机 化 吉非替尼 n=609 - 无吸烟者： 100/年支 - 少量吸烟者： 10 包/年 并且戒烟15年以上 由AstraZeneca资资助的亚亚洲合作研究 入组组病例目标标 N=1212 (日本:200, 中国:300, 其他:712) 主要终终点; PFS 非劣效性 优优越性 无进展生存期（PFS） 609 453 (74.4%) 608 497 (81.7%) N Events HR (95% CI) = 0.74 (0.65, 0.85) p1 implies greater chance of response on gefitinib OR, odds ratio; ORR, objective response rate N (% of total known) Carboplatin / paclitaxel 129 (60%) 85 (40%) 125 (62%) 76 (38%) 134 (74%) 46 (26%) Overall 261 (60%) 176 (40%) 249 (61%) 157 (39%) 266 (73%) 99 (27%) Gefitinib 132 (59%) 91 (41%) 124 (60%) 81 (40%) 132 (71%) 53 (29%) 阳性 阴性 高 低 阳性 阴性 标记物 EGFR 突变 EGFR-基因拷贝数 EGFR 表达 生物标记物可利用的患者情况 生物标记物重叠 分析3项生物学指标 N=329 3 项指标均阴性 N=31 EGFR 蛋白表达阳性 N=242 EGFR 突变阳性 N=209 高EGFR-基因拷贝 数=198 3项指标均 阳性 N=132 25 51 13 28 15 34 85 (14.0) 129 (21.2) 74 57.4 47 36.4 6 4.7 7 5.4 394 (64.8) 91 (14.9) 132 (21.7) 66 50.0 64 48.8 5 3.8 3 2.3 386 (63.4) EGFR 突变 阴性a 阳性b Exon 19 deletions Exon 21 L858R Exon 20 T790M Otherc 未知d N (% 所有患者) % EGFR 突变阳性 Gefitinib (n=609) Carboplatin/paclitaxel (n=608) aNo mutation detected bEleven patients had multiple mutations and are counted more than once cIncludes 3 patients with exon 18 G719X, 5 with exon 20 S768I, and 2 with exon 21 L861Q d Patients without a tumour sample evaluable for EGFR mutation analysis, and samples which were not successfully analysed for EGFR mutation status were classified as unknown. EGFR突变情况 EGFR突变情况与PFS Cox analysis with covariates; HR 1 implies greater chance of response on gefitinib; ITT population 1.79 (1.08, 2.96) 0.0243 0.80 (0.38, 1.68) 0.5580 1.44 (0.60, 3,47) 0.4146 1.49 (0.92, 2.42) 0.1093 0.04 (0.01, 0.27) 0.0013 2.75 (1.65, 4.60) 0.0001 Positive n=132 n=129 Negative n=91 n=85 Positive n=132 n=134 Negative n=53 n=46 High n=124 n=125 Low n=81 n=76 Gefitinib Carboplatin/paclitaxel OR (95% CI): p-value: EGFR mutationEGFR-gene-copy numberEGFR expression 小结 EGFR突变状态 突变(+)的患者，Gef组的PFS 显著长于Crb-Pac组； 在突变() 的患者，Gef 组的PFS 显著短于Crb-Pac EGFR基因拷贝数 发现与PFS可能相关。进一步研究表明高EGFR基因拷 贝和EGFR突变（+）区域重叠可能导致上述情况 EGFR蛋白表达 两组PFS未见差异 Rosell R et al. N Engl J Med 2009;361:958-967 对2105例患者进行EGFR突 变的筛选 350 例患者有EGFR突变 296 例患者适合erlotinib治疗 217例患者可以评估 PFS与OS 197 例患者可以评 价疗效 54 例患者由于资料不全，不适 合erlotinib t治疗 164 例患者可以进行血清 EGFR检测 97例患者血清有 EGFR突变 217例患者接受erlotinib治疗 79 例患者未接受erlotinib治疗 18 例患者在erlotinib治疗前死亡 23例患者决定不接受erlotinib治疗 (月 ) 14 27 0 5 10 15 20 25 30 OS PFS Rosell R et al. N Engl J Med 2009;361:958-967 217 例接受erlotinib治疗患者- MST与PFS 217 例接受erlotinib治疗患者-缓解率 NMS1 y survival rate 2y survival rate 3y survival rate P CR24NR10094.158.70.0001 PR1152882.955.832.5 SD381876.434.80 PD20923.25.80 Rosell R et al. N Engl J Med 2009;361:958-967 PFS与OS的多因素分析 PFSOS H