医学ppt抗肿瘤药物不良反应及处理

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科 陈治宇 医生 抗肿瘤药物毒副作用的分类 按时间分类：近期毒性反应、远期毒性反应 近期毒性反应一般指发生于给药后4周之内出 现的毒性反应，进一步又可分为：局部反应和 全身反应。 局部刺激性主要表现为血管外渗漏和化学性静脉炎，抗肿 瘤药物渗漏后可局部应用相关解毒剂缓解疼痛，避免溃疡形 成，促进损伤的恢复。化学性静脉炎的治疗，目前尚无有效 的方法，主要依靠预防。 根据静脉炎的临床表现可分为三类： 红热型：沿静脉血管走向区域发热、肿胀及疼痛； 栓塞型：沿静脉走向处变硬，呈条索状硬结；外观皮肤 有色素沉着；血流不畅伴疼痛； 坏死型：沿静脉穿刺部位疼痛加剧，皮肤发黑坏死， 甚至深达肌层。 化疗外渗漏和化学性静脉炎预防措施 ： 用药前仔细观察注射部位的组织完整性及其状态； 注药前先向血管内注入510ml生理盐水，以确保静脉血 管通 畅； 应选择前臂最容易穿刺的大静脉，切勿靠近肌腱、韧带和 关节，避免在有皮下血管或淋巴管部位穿刺及24小时 内被 穿刺过的静脉穿刺点远端避免再次穿刺化疗； 注射化疗药物时应注意观察注射部位有无红斑、水肿或疼 痛 立即停止注射，制动并保留注射针头 尽量回抽残留药物 可在渗漏部位皮下多点注射止痛药 物、相应解毒剂，避免局部按压 注入皮质激素，并拔掉针头 据所用抗癌药物 进行冷敷或热敷 密切观察及随访，出现溃疡时应考虑手术治疗 疼痛剧烈者可用2%利多卡因局封 ，可反复多次直至疼痛消失 抬高患肢 物理治疗、中医药治疗、功能锻炼 药物解毒剂使用方法解毒机制 氮芥 10%硫代硫酸钠4ml局部皮下或皮内注射通过碱化作用使之失活 丝裂霉素 放线菌素D 10%硫代硫酸钠4ml 维生素C 1ml（50mg/ml） 局部皮下或皮内注射 静注 直接灭活 直接灭活 阿霉素 氢化考的松50100mg局部皮下或皮内注射减轻炎症反应 8.4%碳酸氢钠5mg静注降低与DNA的结合力 二甲基亚砜+维生素E外涂清除自由基 去甲肾上腺素10mg皮内注射通过2受体防止ADM毒性 长春碱类 透明质酸酶1ml皮下注射稀释抗癌药物 生理盐水1ml皮下注射稀释抗癌药物 氢化考的松25mg皮下注射减轻炎症反应 顺铂 10%硫代硫酸钠510ml局部注射通过碱化作用使之失活 足叶乙甙 透明质酸酶12ml局部注射稀释抗癌药物 过敏反应不少见，实际发生率在5%以上； 很多药物发生过敏反应的机制仍不明确； 过敏反应可以分为局部和全身两种 局部变态反应为沿静脉出现的风团、荨麻疹或红斑 ，于ADM、EPI等给药时较常见。如静脉使用氢考或 NS后仍可继续给药，但宜慢速； 全身变态反应多见于用药后前 15分钟出现的症状或 体征，如表现为颜面发红、荨麻疹、低血压、紫绀 ，患者可有搔痒、胸闷、言语困难、恶心、失听、 眩晕、寒颤、腹痛、排便感及焦虑，部分患者可意 识丧失、大小便失禁，需立即停药并及时处理 常见引起过敏反应的抗肿瘤药物 药物发生率反应类型临床表现 顺铂 5%以下型 发热、瘙痒、咳喘、呼吸困难、出汗、眼睑 肿胀、支气管痉挛、荨麻疹、血压下降 氨甲喋呤 高剂量时发生 率较高 型，偶 有型 型出现肺损伤表现，多是由于长期反复使 用，导致机体产生相应的抗体（主要是IgE ） 阿糖胞苷 有报道单用时 可达33% 型 长期应用易出现，用后数小时出现发热、倦 怠感、骨关节疼痛、皮疹、结膜充血 VP-16 1%3%型呼吸困难、胸闷、血压下降、意识障碍、皮 疹 博莱霉素 10%型 皮疹、瘙痒、呼吸困难、咳嗽，可能与机体 内在性游离发热物质增多或组胺增多有关 L门冬酰胺 酶 6%43%型 荨麻疹、呼吸困难、血压下降、喉头痉挛、 喘鸣等，发生机制与抗体有关 紫杉类 轻症约40%， 重症约2% 型 呼吸困难、喉头痉挛、血管性水肿、荨麻疹 、面部潮红等，与血浆游离组胺或赋形剂有 关 对于过敏反应发生率较高，程度较严重的化疗药物需要采 取预处理措施。如应用紫杉醇前给予皮质激素、苯海拉明及 西米替丁处理、应用BLM前给予激素和NSAID、LASP应用 前皮试等； 局部荨麻疹并非停药指征，但需要严密观察或治疗好转后 继续用药； 如有全身过敏表现，应立即停药，联合应用H1、2-受体拮抗 剂，并根据病情变化适当应用糖皮质激素、升压药（肾上腺 素）或支气管扩张药。 食欲不振 恶心和呕吐(chemotherapy induced nausea and vomitting，CINV)，抗肿瘤药物最常见的毒 性反应 腹泻 粘膜炎 便秘 预期性呕吐 Anticipatory 急性呕吐 Acute 迟发性呕吐 Delayed 化疗24 hours 具有中高度催吐反应的化疗引起 的恶心呕吐反应至少持续3天 Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting (CINV):化疗导致的恶心呕吐 化疗药物种类、剂量、给药途径和方法 既往化疗史 性别： 女性病人呕吐重 年龄： 年轻人呕吐重 儿童和老年人呕吐轻 饮酒量：常大量饮酒者呕吐轻 确立4个致吐风险等级 先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用 致吐风险等级患者呕吐发生风险 HIGH (高度致吐风险)90% MODERATE (中度致吐风险)30-90% LOW (轻度致吐风险)10- 30% MINIMAL (轻微致吐风险) 1500 mg/m2 卡莫司汀 250 mg/m2 六甲蜜胺 氮烯烯咪胺 氮芥 丙卡巴肼肼(口服) 链脲链脲 霉素 顺铂顺铂 75 mg/m2 伊立替康 长长春瑞滨滨 (口服) 阿霉素 表阿霉素 环环磷酰酰胺1500 mg/m2 环环磷酰酰胺 (口服) 异环环磷酰酰胺 白消安 4 mg/d 阿糖胞苷 1 g/m2 阿扎胞苷 白介素-2 12-15 万U/m2 三氧化二砷 苯达莫司汀 柔红红霉素 洛莫司汀 卡莫司汀250 mg/m2 Vp-16 (口服) 伊达比星 伊马马替尼 (口服) 放线线菌素D 美法仑仑 50 mg/m2 甲氨蝶呤 250-1000 mg/m2 替莫唑唑胺 (口服) 氨磷汀 300 mg/m2 LOW (轻度致吐风险) MINIMAL (轻微致吐风险) 紫杉醇 多西他赛赛 (iv BCNU、 CCNU不宜超过1200mg/m2和1100mg/m2； BUS的阈值为 500mg； BLM、BUS、MMC等肺毒性发生率高的药物避免联合使用 或与放疗同时应用； 一旦发生肺毒性应立即停药，应用大剂量皮质类固醇激素， 逐渐减量并维持足够长时间 ，配合有效抗生素预防可能发 生的感染以及低氧流量吸入均有助于肺毒性的治疗。 肝细胞功能不全和化学性肝炎 静脉闭塞性肝病（Veno-occlusive disease，VOD ） 慢性肝纤维化 药物毒性剂量范围评价 L-ASP常规量转氨酶/ALP 、弥漫性脂肪变、凝血因子降 低 Nitrosoureas常规量转氨酶/ALP 6-MP常规量转氨酶/ALP ,肝细胞病变 MTX常规量转氨酶 ,总量1.5g后门脉纤维化/硬化 Ara-C常规量转氨酶 HU常规量转氨酶/ALP MTH30ug/kg/d或 10 doses 转氨酶/ALP ,出血素质/剂量有关的凝血因子 (、) DTIC常规量转氨酶 ，肝细胞坏死，肝静脉血栓形成 CPT-11常规量脂肪性肝炎，肝脂肪样变性 L-OHP常规量肝血窦阻塞 药物性肝功能损害主要表现为血清酶学改变，如ALT、AKP 、-GT等显著升高，而临床症状不甚明显。短期内出现的肝 功能损害多为一过性，停药后可自行恢复。防治肝功能损害 措施有： 了解患者以往用药史、饮酒史以及有无肝功能不全情况，化 疗前、后定时检查肝功能并与原发或转移性肝癌、病毒性肝 炎等鉴别； 化疗时注意饮食调节，多进清淡并富含维生素、矿物质及高 蛋白的饮食，避免高糖、高脂肪饮食以加重肝脏负担； 保肝药物的应用：联苯双酯有助于降低转氨酶，但应缓慢 减量以防“反跳”；类固醇激素对改善症状、防止肝纤维化有 一定帮助；其他可选用维生素B、大剂量维生素C等。 出血性膀胱炎 肾毒性 药物毒性剂量范围评价 DDP50-200mg/m2肾毒性为DLT，对肾小管呈剂量相关/累积效应， 低血镁/低血钙 CBP常规量肾功能不全较DDP少见 BCNU1200mg/m2肾功能不全/累积剂量效应，肾小球硬化/肾小管 萎缩，间质纤维化 STZ常规量剂量有关/累积肾毒性，早期表现蛋白尿，间质性 肾炎，肾小管萎缩 CTX50mg/kg出血性膀胱炎（可发生于低剂量每天给药），肾 小管损伤/水潴留 IFO1.2g/m2/d*5d见CTX MTX不定与药物及代谢物经肾排出发生沉积有关 MMC30mg/m2（总 量） 肾功能不全/溶血性尿毒症综合征 在抗肿瘤药物中，DDP肾毒性最为突出 用药后可出现BUN及Cr ，肌酐清除率 一般发生于7-12天，可于1月左右恢复，少数需数月，个别出 现不可逆性肾衰 病理学上主要表现为肾小管细胞局灶性到弥漫性变性、坏死 预防和处理措施： 避免和有肾毒性药物同时应用，如氨基糖甙类抗生素 充分的水化，维持足够的小便量 水化应维持2-3天，以尽量促进DDP的排出 应用氨磷汀可减轻DDP肾毒性的发生 对于肌酐清除率12mg/m2 IT急性脑膜刺激、蛛网膜炎/截瘫、坏死性脑白质病 Ara-C100mg/m2 IT 23 g/m2 坏死性脑白质病 大脑/小脑功能不全 5-FU常规剂量急性小脑综合征 VCR常规剂量对称性外周感觉/运动神经病变，颅N运动N病变 DDP常规剂量外周神经病变，耳毒性 IFO高剂量中枢神经系统毒性（嗜睡/意识模糊/昏迷） 氟达拉滨低剂量 高剂量 外周神经病变/可能的CNS毒性 迟发CNS毒性（视觉缺失/昏迷） 紫杉醇常规剂量外周神经病变 奥沙利铂常规剂量外周神经病变 硼替佐米常规剂量周围感觉神经病变 舒尼替尼常规剂量可逆性脑白质病变 贝伐单抗常规剂量可逆性脑白质病病变，脑血管意外 VCR可引起神经变性病变、急性疼痛和自主神经病变，最早 表现为腱反射抑制，每周用VCR者50%有之 神经毒性和每次给药剂 量水平有关，也和累积性剂量有关 50%的患者出现腹痛和便秘，罕见麻痹性肠梗阻，其他还包 括关节痛或下颌骨痛，还可引起抗利尿激素大量分泌综合征 对于老年患者常需减量应用 VDS、VLB和NVB此三种药物神经毒性少见，可能与其脂溶 性、血浆清除率和轴突转运的敏感性不同有关。VLB和NVB 与神经组织亲 和性低、神经毒性较小。 神经毒性发生率50%左右 有关因素：单次剂量和累 积量、治疗持续时间、合 并用药及疾病等 主要类型：外周神经毒性 、耳毒性和其他神经毒性 严重者须减量或更换药物 ，预防药物包括氨磷汀、 肾上腺皮质激素、维生素 E等，然而疗效尚不确切 。 分为急性和蓄积性神经毒性 蓄积性神经毒性主要和累积剂量相 关，随着用药剂量的增加，发生神 经毒性的机会明显增加，主要表现 为周围神经病变 75%的周围神经病变可逆，中位恢 复时间为13周。 常用的预防措施包括伴随钙和镁输 液，应用非肽神经营养剂扎利罗登 （xaliproden）、谷胱甘肽、奥卡 西平和谷氨酰胺；对于急性神经毒 性，还可通过减慢滴速，延长输液 时间等控制 采用STOP and GO策略 顺铂 奥沙利铂 最常见神经病变是累及感觉 神经纤维的周围神经病变， 且与剂量呈正比，主要表现 为手足麻木疼痛、腱反射消 失 运动神经病变主要发生于近 端肌肉，3或4级运动神经 病变的发生率为2%10%。 约50%的患者神经毒性可于 短期内改善。联合铂类时， 神经毒性有协同作用。 所致感觉和运动神经病变的 发生率比紫杉醇低，总发生 率小于15%，3/4级神经病 变的发生率5%。神经毒性 与累积剂量呈正比。 以100 mg/m2、每3周1次时 ，发生2级以上神经毒性的 累积剂量为371 mg/m2。神 经毒性出现后可推迟或减低 剂量，加巴喷丁、氨磷汀、 维生素E等可能对其有一定 的防治作用 紫杉醇 多西他赛 化疗对性腺的影响可能是长时间的，在不少情况下导致生殖 能力的完全破坏 化疗药物引起的对男性生殖腺的影响和药物类型以及累积剂 量相关，引起精子数量减少、活动力减弱以及精子质量方面 的异常，这些变化可以导致暂时的或永久性不育症。对女性 患者可以损伤卵巢功能，引起暂时性或永久性不育症，它取 决于所使用的药物种类、剂量、病人的年龄有关。 主要是烷化剂类药物如BUS、CB1348和CTX常可发生闭经， PCZ及VLB也有相同作用。在含高剂量烷化剂的联合化疗