中医药对慢性稳定性冠心病长期管理的价值ppt课件

中医药在慢性稳定性冠心病 长期管理中的价值 浙江大学附属第一医院 主要内容 慢性稳稳定型冠心病长长期管理的重要意义义; 西药药在慢性稳稳定型冠心病长长期管理中的使用现现状； 中医药对药对 慢性稳稳定型冠心病长长期管理的价值值; AS进展期 稳定型 心绞痛 斑块破裂 ACS 猝死 破裂斑块修复 ACS后 PCI/CABG术后 从病理机制看临床冠心病患者类型 Peter Libby, Circulation 2001;104;365-372 ACS 病房 围手术 期 慢性稳定型CHD 门诊长期管理 慢性稳定型CHD 门诊长期管理 斑块形成 需门诊管理的慢性稳定型冠心病类型 稳定型心绞痛 有心肌梗死病史 PCI/CABG术后 慢性稳稳定性冠心病长长期管理的重要意义义： 减少慢性CHD向ACS转换转换 ； 减少危险险事件； 预预防心肌梗死和猝死，改善生存； 大部分时间在 门诊管理 均为冠状动脉粥样 硬化性心脏病 阶段表现为炎症的 急性与慢性状态 慢性 CHD ACS PC I围 术 期 门诊 病房 6 Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126. 单核细胞LDL-C 黏附分子 巨噬细胞 泡沫细胞 氧化的 LDL-C 斑块破裂 平滑肌细胞 CRP 斑块不稳定 和血栓形成 氧化炎症内皮功能受损 动脉粥样硬化性疾病是系统性、进展性疾病 从疾病进程看慢性稳定型冠心病长期管理的重点 9 ACS时，内皮功能扭曲, 各种细胞介质表达失衡 Ray and Cannon,JACC 2005;46:1425-1433 形成斑块 纤维蛋白降解 纤维蛋白生成 生成凝血酶 血管收缩 管腔 内皮细胞 血管壁 TF TM PAI-1 t-PA ET-1 NO E-选择素 P-选择素 ICAM-1 VCAM 血小板、炎症 细胞粘附 炎症细胞迁移 ICAM-1：细胞内粘附分子；VCAM：血管细胞粘附分子；TF：组织因子； TM：凝血调节蛋白；t-PA：组织纤维蛋白溶酶原激活剂；PAI-1：纤维蛋白 溶酶原激活因子抑制剂；ET-1：内皮素-1 稳定型心绞痛患者冠脉内常存在多个不稳定斑块 Int J Cardiol. 2005 Jul 10;102(2):201-6 结论：在稳定性心绞痛患者中，约1/3的患者冠脉中 存在多个易损斑块。易损斑块的出现具有累积 效应，一个易损斑块的出现意味着可能会出现更 多的易损斑块。 关注易损斑块 Circulation 2004;110:928-933 1/3 的稳定型心绞痛患者会发生斑块破裂 235名患者：急性心梗(AMI, n=122)和稳定型心绞痛(SAP, n=113) 检测手段：IVUS 用IVUS检测，稳定型心绞痛患 者冠脉中至少一个斑块破裂的 发生率 31 Circulation 2004;110:928-933 赵冬，第六届国际心脏病预防大会报告 曾确诊 冠心病 58 北京1994-2002年因 ACS入院治疗的患 者中，58%既往有 稳定性心绞痛或 ACS病史。 ACS入院患者中， 58%既往有稳定型心绞痛或ACS病史 关注机体自身修复 血管新生是慢性炎症反应的重要组成部分 和自然反应，是一种对缺氧缺血损伤的代偿机 制。在冠心病的二级预防中，应当更关注对于 这一自然过程的调节。 控制外来致病因素调动内在修复机制 治疗性血管新生的意义 生长因子： FGF,VEGF 血管新生 细胞活化 侧枝循环建立 心肌缺血冠脉狭窄 冠脉病变 减轻或防止心肌缺血坏死 预防和延缓缺室壁瘤形成 改善临床症状和预后 主要内容 慢性稳稳定型冠心病长长期管理的重要意义义; 西药药在慢性稳稳定型冠心病长长期管理中的使用现现状； 中医药对药对 慢性稳稳定型冠心病长长期管理的价值值; 改善预后 n阿司匹林/氯吡格雷 n受体阻滞剂 n调脂治疗 n血管紧张素转换酶抑制剂 n中药 慢性稳定型冠心病药物分类 17 中国内地慢性稳定性心绞痛药物 治疗现状的第二次调查 1809可分析病例中:1499例(82.9%)仍有劳力性心绞痛发作,其中轻 、中度心绞痛占79.6% 91.3%应用阿司匹林,37.4%应用氯吡格雷 64.6%应用受体阻滞剂 50.3%应用ACEI,20.1%应用ARB 65.3%应用他汀类调脂药 结论：大体遵循了指南,但与优化治疗相比有一定差距,受体阻 滞剂和他汀类药物的应用明显不足。 -中华心血管病杂志 2010: 38（12） 18 阿司匹林：心血管事件二级预防研究 Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002;324:71-86 ATC荟萃分析 Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients 抗血小板治疗预防高危患者死亡、心肌梗死及卒中的 随机临床试验协作荟萃分析 类，证据水平A 19 注意禁忌症： 对阿司匹林过敏者 胃肠道出血者 即将手术尤其是创伤大的手术者。 对阿司匹林抵抗者。 替代：氯吡格雷：植入支架后或阿司匹林禁忌者 应用阿司匹林的要点 关注中西药抗凝作用叠加 Rosenblatt报道，1例70岁男性患者，每天服用阿 司匹林325mg，已连续3年，加服银杏叶片40mg ，bid，1个月后发生眼前房出血； Matthews报道，1例78岁女性患者，连续服用华 法林5年，加服银杏叶制剂2个月后，发生脑左顶 骨处出血。 Rosenblatt M，Mindel J.Spontaneous hyphema associated with ingestion of Ginkgo bilobaextract.N Engl J Med，1997，336：1108. Matthews MK.Association of Ginkgo biloba with intracerebral hemorrhage.Neurology，1998，50：1933-1934. 血管保护的治疗现状 相对与抗血小板治疗，血管保护目 前是冠心病治疗中薄弱的一环。 阿司匹林他汀，ACEI LDL-C 和 TG HDL-C 稳定/逆转斑块 脂质核心 氧化反应 炎症反应 泡沫细胞形成 抑制免疫反应 C-反应蛋白 炎性细胞因子 炎症/免疫激活 他汀抗动脉粥样硬化和血管保护作用 恢复内皮功能 NO 产生 抗氧化作用 补体损伤 损伤开始后的修复 1.Landmesser U et al. Circulation. 2004;110:1933-1939. 2.Shishehbor MH et al. Circulation. 2003;108:426-431. 3.Mason JC et al.Circ Res. 2002;91:696-703. 4.Schartl M et al. Circulation. 2001;104:387-392. 5.Tsimikas S et al. Circulation. 2004;110:1406-1412. 6.Reinares L et al. Clin Drug Invest. 2002;22:1-8. 7.osenblat M et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:175-180. 进展逆转 2.7%* -0.4%# 普伐他汀40mg 阿托伐他汀80mg * 与基线相比有显著进展P=0.001 # 与基线相比无显著差异P=0.95 Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080 P=0.024 REVERSAL：和普伐他汀比，阿托伐他汀阻断动 脉粥样硬化进展 24 p0.001 1.2% 8.1% 7.2% 0.2% 5.8% 5.3% 0% 3% 6% 9% 80mg阿托伐他汀 10mg阿托伐他汀 p0.001 p0.001 肝转氨酶升高不良事件停药 高剂量阿托伐他汀（80mg）组的肝酶异常增加了6 倍 ，不良事件和停药的发生率也明显增加 TNT研究的安全性结果 John C. LaRosa, et al. New Eng J Med.2005;Early release 他汀类药物依从性 The Forgotten Cardiac Risk Factor: Noncompliance With Lipid-Lowering Therapy 主要内容 慢性稳稳定型冠心病长长期管理的重要意义义; 西药药在慢性稳稳定型冠心病长长期管理中的使用现现状； 中医药对药对 慢性稳稳定型冠心病长长期管理的价值值; 对冠心病稳定性心绞痛患者，从改善症状和改善缺血的需 要出发，在西医治疗的基础上，加用中期（半年一年）的口 服中成药治疗可能有助于减少急性冠脉综合征的发生和心血管 死亡； 复旦大学附属华山医院终身教授范维琥 中医药对慢性稳定型冠心病长期管理价值 麝香保心丸改善长期预后临床价值 长期服用减少危险事件 改善心肌缺血总负荷 心肌梗死恢复期治疗 心肌灌流的改善 29 减少危险事件 200名冠心病稳定性心绞痛患者，随机、非盲对照临床试验 麝香保心丸组（常规冠心病药物治疗的基础上加用麝香保 心丸2丸/次，3次/日，至少6月）和对照组（常规冠心病药 物治疗） 中位随访时间为2.25年（范围0.62.75年） 长期服用麝香保心丸（至少6月）可明显减少心绞痛及部 分其他临床事件的发生，减少硝酸酯类药物的使用量。 朱慧 罗心平 麝香保心丸长期治疗冠心病的临床评价，中国中西医结合杂志 2010，8 50 25 0 0 6 9 18 21 对照组 麝香保 心丸组 时间（月） 事件发生率（%） P=0.049 两组心绞痛事件累计发生率的Kaplan-Meier曲线 朱慧，罗心平，范维琥等。长期服用麝香保心丸治疗冠心病临床疗效评价，中国中西医结合杂志，2010，30（5） 所有患者中，共28例因为心绞痛住院治疗。至随访终止，对 照组发生心绞痛事件的患者数明显多于麝香保心丸组的相应人数 ，且已达到统计学显著差异标准（P0.05），见图3。 长期服用减少危险事件 P=0.01 P=0.02 两组总临 床事件累计发生率的Kaplan-Meier曲线 75 50 25 0 0 6 12 15 18 21 P=0.17 P=0.03 对照组 麝香保 心丸组 时间（月 ） 总临床事件：心梗、心绞痛住院或急诊、卒中、心衰、心血管原因住院或 急诊 事件发生率（%） 朱慧，罗心平，范维琥等。长期服用麝香保心丸治疗冠心病临床疗效评价，中国中西医结合杂志，2010，30（5） 中位随访时间为2.25年，共有56例发生各类临床事件（麝香保心丸组23例，对照组33例）。随访12 个月及18个月时，对照组总临床事件累计发生率明显高于麝香保心丸组（ P0.05，见图1 ） 朱慧 罗心平 麝香保心丸长期治疗冠心病的临床评价，中国中西医结合杂志 待发表 长期服用减少危险事件 32 长期服用：改善心肌缺血总负荷 92例糖尿病合并冠心病患者，HMP 2# tid 治疗26周，前 后心肌缺血总负荷（TIB）对比 林甲宜等，麝香保心丸治疗糖尿病合并冠心病对患者外周胰岛素抵抗、-细胞功能、心肌缺血和生活质量的影响，中成药 2004；26（12）：13-16 33 心肌梗塞后长期应用麝香保心丸（平均6.69年）显著提高生存率 治疗组n=28，平均随访6.69年 对照组n=28，平均随访5.61年 梁国才，麝香保心丸长期治疗冠心病的临床疗效观察，中成药2004,26(Sup),6-8 P0.01 心肌梗死恢复期治疗 10例病人（CAG或OMI），麝香保心丸治疗后对心肌灌注/代谢的改善 服药前PET心肌扫描 6月时PET心肌扫描 心肌灌流的改善 罗海明,戴瑞鸿,王受益 .麝香保心丸改善心肌缺血作用的核心脏影像学研 究 .中国中西医结合杂志.-1996,16(6):323-325 35 心肌影像学实验PET 10例受试者共取得180个心肌节段作静息负荷和麝香保心丸治疗前后自身对照分析 相对冠脉血流 储备分数治疗 前后无显著差 异，但治疗后 似有可提高相 对储备分数的 趋势。 (P0.077 ) 相对血流密 度分数 相对血流密度分数 倪唤春 应用正电子发射断层扫描评价麝香保心丸对冠心病心肌血流的影响 中国全科医学 2010，8（13）8 麝香保心丸改善长期预后机理探究 血管保护作用-远期预后的改善 血管新生-促进自身修复代偿 对心梗进程的影响-系统生物学评价 远期预后改善与血管保护作用 麝香保心丸多途径的血管保护 对粘附因子的作用-早期保护 血管内皮的保护作用 对血管壁炎症的抑制 辅助降压保护血管 辅助降脂，减少脂质浸润 芳香温通-“脉” 对粘附因子的作用-早期保护 n 研究发现麝香保心丸组的LOX-1的表达明显低于单纯高脂组水平。表明麝香保心 丸有保护内皮细胞，抑制早期动脉硬化的作用。 观察指标： n血脂代谢 n免疫组织： LOX-1 nPCR：LOX-1基因表达 LOX-1实时定量PCR 分析 朱莉 董秋立 刘忠志等，麝香保心丸对实验性动脉粥样硬化兔LOX-1蛋白及基因表达的影响，上海中医药大学学报.2008,22(2).-43-45 40 保护血管内皮，抑制动脉粥样硬化 n麝香保心丸能提高内源性一氧化氮合酶(eNOS)基因的表达， 增强血管一氧化氮合酶(NOS)活力，以及抗炎、减少脂质浸 润等途径保护血管内皮 n临床可见长期治疗后血管内皮功能改善，动脉粥样硬化程度 减轻 与缓释单硝酸异山梨酯（DRIM）比较 反应性充血肱动脉内径明显增加 毛玉山等，麝香保心丸对2型糖尿病合并心绞痛患者血管内皮功能的影响，中国中西医结合杂志 2004；24：10771079 41 保护血管内皮，抑制动脉粥样硬化 麝香保心丸组颈动脉IMT显著变薄（P0.05） 贾连旺等，麝香保心丸对劲动脉粥样硬化的治疗作用，中成药 2004；26（suppl）：3639 42 抑制粥样硬化斑块内血管新生治疗后巨噬细胞金属蛋白酶（MMPs）的变化 抑制炎症，稳定斑块 n抑制斑块的炎症、减少斑块内的血管新生可增强斑 块的稳定性 n麝香保心丸能有效抑制MMPs的分泌和表达，减少斑 块内的血管新生，从而稳定斑块，减少危险事件的 发生 免疫组织化学染色面积(，X s) CD34 VEGF 冯培芳等，麝香保心丸防治急性冠脉综合征的临床与实验研究，中成药 2004；26（suppl）：2326 更适合与阿司匹林合用 “血”、“脉”两条途径治疗冠心病； 避免抗凝作用叠加； 避免胃肠道不良反应叠加； 冠状动脉性心脏病，尤其适合老年、合并高血压或高血脂患者，或他汀类 依从不良者。2粒 tid 常用传统药 物一览表 远期预后改善与促进治疗性血管新生 治疗性血管新生研究背景 Folkman在1970年代早期发现血管新生：在肿瘤 生长过程中血管生长因子与血管新生有关联 1983年, Kumar 等研究心肌梗塞后在人心脏发现“ 血管生长因子” 1980年代中期，确定并纯化了多种与血管新生 有关的多肽 1994年 Jeff Isners 实验室倡导将血管生成用于 心血管研究中。 Ellis Ungers 实验室发现应用促血管生成的蛋白 质可以改善冠脉侧支。 Judah Folkman （1933-2008） 美国国家科学院院士，于70年 代提出了肿瘤新生血管学说， 该理论后被心血管领域应用于 促血管新生研究 治疗性血管新生（Therapeutic Angiogenesis ） 2000年，Carmeliet 等提出了治疗性血管新生的概念，即通过干预 ，在缺血心肌上调促进血管生长的细胞因子或受体，促进新的小 血管生长，建立能够有效供血的侧支循环，达到恢复缺血心肌血 供、改善患者症状和预后的目的，也可以形象地称它为“药物促进 的心脏自身搭桥” 手术搭桥（冠脉旁路血管移植术）药物搭桥（药物促进的治疗性血管新生） 48 麝香保心丸的血管新生研究 2002年，发现麝香保心丸对心肌梗塞大鼠的促血管新生 2003年，发现麝香保心丸促进CAM血管新生及血管内皮 细胞管腔结构形成 2004年，麝香保心丸促进血管新生研究结果发表于美国 life science杂志 2006年，麝香保心丸促进血管新生系列研究荣获中西医 结合学会科学技术奖 2007年，发现麝香保心丸的双向血管新生调节 2008年，发现麝香保心丸对内皮祖细胞的动员作用 49 内皮细胞实验 麝香保心丸能促进培养的牛肾上腺微血管内皮细胞 增殖并形成管腔结构。 CAM实验 以体外细胞学实验验证CAM实验得出的结论，证实 麝香保心丸等的确具有促血管生成活性。 中药促进血管新生作用的证据 50 麝香保心丸的促血管新生作用 促进鸡胚绒毛尿囊膜（CAM)的血管生成作用 （加有生理盐水的CAM）（加有麝香保心丸的CAM） 汪珊珊，李勇等。麝香保心丸对鸡胚绒毛尿囊膜及培养的血管内皮细胞的促血管生成作用， 中国中西医结合杂志2003,23(2) 51 增加心肌梗塞大鼠心肌VEGF含量（免疫组化染色） 资料来源:麝香保心丸对实验性心肌梗塞大鼠心脏的促血管生成作用中成药 2002；24（6）： 446-449 （生理盐水组） （麝香保心丸组） 促进缺血心肌血管生长因子表达 52 麝香保心丸促进培养的牛肾上腺微血管内皮细胞管腔结构形成 （ 生理盐水对照组细胞 ） （麝香保心丸组细胞） 促进培养的内皮细胞形成管腔结构 汪珊珊，李勇等。麝香保心丸对鸡胚绒毛尿囊膜及培养的血管内皮细胞的促血管生成作用， 中国中西医结合杂志2003,23(2) 1、2. 小、大剂量麝香保心丸 3. 贝复济与肝素联用组 4. 模型组 5. 假手术组 6 .正常组 7 .卡托普利组 在体研究：大鼠心肌梗死模型梗死边缘区 54 麝香保心丸对内皮祖细胞的影响 A为LSCM激发绿色为结合FITC-UEA-I的EPCs； B为LSCM激发红色的为摄取DiI-Ac-LDL的EPCs； C为LSCM激发呈现橙色为FITC-UEA-I和摄取DiI-Ac-LDL的EPCs （图中均为鉴定的分化祖细胞） 梁春、吴宗贵等，中国中西医结合杂志，June2009,Vol.29,No.6 55 麝香保心丸对分化祖细胞的影响 与对照组比较，麝香保心丸1mg/ml、2mg/ml、4mg/ml组可以增 加EPCs增殖、迁移、粘附、及体外血管形成能力。 56 中药促血管新生作用的可能机制 研究发现 麝香保心丸培养的人脐静脉内皮细胞 释放 VEGF 和 bFGF 增加，VEGF与 bFGF 的 mRNA表达增高。 麝香保心丸使血管生长抑制因子的减 少。 麝香保心丸提高内皮祖细胞（EPCs） 迁徙、粘附和血管形成能力。 57 双向调节 对斑块血管新生的抑制 在同一动物双模型（ 同时有心肌缺血和动 脉粥样斑块）发现： n麝香保心丸促进缺 血心肌血管新生 n麝香保心丸抑制斑 块血管新生 对心梗进程的影响系统生物学评价 系统生物学的理论和方法在医学 领域的广泛应用形成了系统生物医学 。由于其具有的系统论、整体论特征 使中西医结合成为可能。系统生物学 在基本理念和方法方面都可以成为中 西医学贯通之桥梁。 整体论中医 系统生物学中西医学贯通之桥梁 “以整体观、辨证论 治、方剂干预为鲜明特 色,以复杂的生命系统为 对象,本质上具有系统科 学的思想 中医强调的是整体论, 西医则强调还原论, 所以多 年来许多学者认为两者格格不入, 但事实证明, 到了系 统生物学时代, 它们找到了共同语言。 陈竺 化学物质组学和系统生物学 化学物质组学 中药干预系统 蛋白质组学 系统生物学 机体应答系统 代谢物组学 基因组学 中 药 复 方 中药复方的化学物质组学方法与系统生物学方法整合构成整体系统生物学研究中药复杂系 统和人体生物系统两个系统之间的相互作用。 罗国安(Luo GA), 梁琼麟(Liang QL), 刘清飞(Liu QF), 等.整合化学物质组学的整体系统生物学中药复方配伍和作用机理研究的整体方法论J. 世界科学技术中医药现 代化(World Sci Technol Mod Tradit Chin Med), 2007,9(1): 10-15, 24. 麝 香 保 心 丸 作 用 机 制 麝香保心丸治疗心肌缺血基因组学研究 涉及的基因 Arf1 Fn1 Tpm1 Fndc C7 Uqcrc2 Hadhb TTN 脂代谢 糖代谢 离子稳态 钙离子结合 肌动蛋白 细胞骨架调节 纤维胶原 肌细胞发育 炎症应答 细胞凋亡调节 COL1A1 肌原纤维 黏着斑 负调节 正调节 心肌缺血后上调基因可在麝香保心丸干预后下调，而下调基因 可在麝香保心丸干预后上调。说明麝香保心丸对大鼠心肌缺血后的 差异表达基因有改善作用。 差异基因聚类分析 麝香保心丸分子机制研究 心肌缺血 VS 假手术组 麝香保心丸高剂量组 VS 心肌缺血组 u16Ratio0.0625 1个 （上调0个，下调1个） u8Ratio0.125 9个 （上调8个，下调1个） u4Ratio0.25 111个 (上调87个，下调24个） u 2Ratio0.5 500个 （上调266个，下调234个） l16Ratio0.0625 1个 （上调1个，下调0个） l8Ratio0.125 2个 （上调3个，下调0个） l4Ratio0.25 26个 (上调25个，下调1个） l2Ratio0.5 129个 （上调107个，下调22个） 麝香保心丸机制研究 -差异基因表达数目 麝香保心丸机制研究 -重点的差异基因 进一步筛选 得到34个共性差异基因。其中14个基因在麝香保心丸组和 心肌缺血组中呈现表达量相反的结果。可见麝香保心丸对这 14个基因的 作用明显（逆向表达）。这些基因主要与心肌能量代谢相关。 血液代谢组学评价-心梗后治疗 术后5h术后15d 3-15d动态变化 体内调控途径：a：减少类固醇生成，抑制心肌细胞的肥大，促进心肌功能的恢复 b：调控糖酵解过程，恢复能量代谢所需能量的正