【人类朊蛋白疾病】 医学课件ppt 35页

人类朊蛋白疾病 人类朊蛋白疾病为人类所患的可传递性海绵性脑 病 (transmissible spongiform Encephalopathies，TSEs)， 包括: 库鲁(Kuru)病、 散发型Creutzfeldt-Jakob病(sCJD)、 家族性Creutzfeldt-Jakob病(fCJD)、 医源性Creutzfeldt-Jakob病(iCJD)、 Gemtmann-Straussler-Scheinker病(GSS)、 致死性失眠(FatM Insomnia，兀)，以 新型变异型Creutzfeldt-Jakob病(nvCJD or vCJD) 1 朊蛋白概述 人类朊蛋白病的病原是一种抵抗蛋白酶消化的蛋白， 这种蛋白被Prusiner命名为朊蛋白(pfion protein， PrP)，意指是一种具有蛋白特性的传染源。 PrP是由宿主染色体基因正常编码的一种蛋白，具有两 种表现型：非病原型(细胞型)朊蛋白(PrPc)及病原型(异 常型)朊蛋白(PrPsc)它们具有相同的氨基酸序列，但生 物化学特性完全不同，从PrPc转变为PrPsc包括人类朊蛋 白基因的一系列突变过程，最初的突变局限于一个神经 元，一旦一个传染单位产生后，PrPsc与PrPc通过蛋白问 相互作用，以PrPsc为模板，转化成一种新的分子形式。 n神经元中含有最高浓度的PrP ，在其他外周组织包括 肺、肾脏、前列腺、白细胞、血小板中也检测到少量 低浓度的PrP，最近的免疫组化研究证明，在神经肌肉 接头处有朊蛋白的存在，并发现PrP可自中枢向外周的 轴索转运。 PrPc的正常生理功能尚不明了，但已有初 步的证据表明它在突触信号转导和铜离子的结合中起 到一定作用。 朊蛋白病的特点 该类疾病既是传染病，也是遗传病，还可以是个案病 例。PrPsc作为致病因子，可经口或多种医疗操作等途 径进行传播，经上述可能的发病机制而致病。 朊蛋白病可跨种属屏障传播。朊蛋白病在不同种属问 进行传播比较困难，所需致病因子量大，潜伏期较长 ，这种现象称为种属屏障。但朊蛋白病可跨种属屏障 传播，如疯牛病可从牛传染给人，使人患疯牛病。 朊蛋白病的致病因子PrPsc的扩增与分子生物学的中心 法则相抵触。PrPsc不含核酸，它通过与PrPc相互作用 ，诱导后者变构而转变成PrPsc，从而实现自身增殖， 其增殖过程不涉及核酸复制，与中心法则明显相左。 PrPsc蛋白质折叠不遵循经典Anfinsen原理。 在病变的脑组织中不出现伴随的免疫斗士白细胞，免 疫系统不能识别具有相同序列但构象不同的两种朊蛋 白。 PrP的发病率较低，全世界范围内大约每年每百万 人中有1人发病，没有明显的性别差异。由于大部分病 例疾病的进展较迅速，故年发病率和年死亡率是基本 相同的。 人类朊蛋白疾病根据流行病学特点，大体可分为 散发性、遗传性及获得性三种类型。 散发性朊蛋白病最为多见，约占总发病率的90， 遗传型朊蛋白病约占9， 获得性朊蛋白病临床发病率低，约为1。 2 流行病学特点 3 散发性朊蛋白病 3.1散发型Creutzfeldt-Jakob病 3.1.1临床表现与诊断： sCJD是最常见的散发的非家族性的人类朊蛋白疾 病，传统意义的sCJD临床症状包括早期的精神混乱和 进行性的记忆减退，很快进展为合并共济失调的皮质 性痴呆、肌阵挛等，脑电图显示典型的周期性同步放 电。 sCJD可括多种神经系统症状和体征，如全身或局 部的肌无力、痛性周围神经病、舞蹈样动作、幻觉、 皮质盲、原发性语言障碍，核上性眼外肌麻痹、手部 失认综合征等，疲劳、头痛、头晕、睡眠障碍、行为 异常等症状可加速皮质性痴呆的进展。 在疾病早期，因为共济失调的影响，患者的活动 受限，易于跌倒，疾病的中晚期可出现肌阵挛、肌跳 ，额叶释放征，刺激相关的肌阵挛是疾病中晚期的特 征性症状。少数病例可出现幻觉和痫性发作。病程平 均为4-5个月，多死于各种并发症。 脑电图通常表现为周期性或假周期性发作的三相 波，或慢波背景上出现的O.52.0Hz的尖波(periodic sharp wave complexes，PSWCs)；但至少30的病例 没有这种特征性的表现，异常脑电图的检出有一定的 时间窗，在疾病的早期和晚期较难出现，定期的脑电 图检查是非常必要的。 n脑脊液检查大多正常，可伴有蛋白轻度升高，脑脊液 中检测到14.3.3蛋白有助于本病的诊断。 n大约10的病例在MRI的T2WI上基底核区表现为高密度 影。 3.1.2 病理变化 sCJD的主要病理特征为皮质灰质的空泡化，通常被 称为海绵样变。光镜下的空泡在电镜中显示为局灶性 的轴突和树突肿胀，突触结构的减少，异常膜结构的 增加。这种病理改变主要出现于皮质灰质，但也常在 皮质下深部白质结构发现病变。sCJD的海绵样改变主 要位于大脑新皮质、海马下脚、尾状核、壳核、丘脑 、小脑皮质的分子层。在sCJD及其他的朊蛋白疾病的 病灶中常见神经胶质增生，但没有炎性反应。sCJD患 者的脑组织中很容易检测到抵抗蛋白酶的PrP，即 PrPsc，在使用患者的脑组织进行传递实验时，85的 病例可引起非人类灵长动物的感染，几乎所有的病例 使接种的转基因小鼠表达人类PrP。 额叶皮层海绵状改变（苏木精-伊红染色 ） 大脑皮层细胞PrP沉着（KG抗体） Diagnosis of sporadic CJD c Awareness of sCJD c A rapidly progressive dementia c Other early neurological features (especially cerebellar or visual) c Myoclonus c Exclusion of other diagnoses (including other forms of CJD) c MRI Exclusion of other diagnoses Findings suggestive of sCJD c EEG Periodic discharges c CSF Exclusion of other diagnoses (e.g. no pleocytosis) Positive 14-3-3 -PRION DISEASES R S G Knight, R G Will J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75(Suppl I):i36i42. doi: 10.1136/jnnp.2004.036137 3.1.3 诊断 3.2 散发型致死性失眠(sFI) sFI的临床及病理表现与家族性致死性失眠相 同，但没有家族史及D178N突变，在脑组织中检 测到与家族致死性失眠(familial fatal insomina，rri)相同的PrPSc，并成功地传递到 实验小鼠上，证明了sFI的存在。 4 遗传型人类朊蛋白病 4.1 家族性Creutzfeldt-Jakob病(fCJD) fCJD指由于朊蛋白基因(PRNP)的遗传性突变而引 起的CJD，是一种常染色体显性遗传的家族性朊蛋白病 。虽然家族性CJD与sCJD的临床与病理表现很相似，但 还是存在一定的区别，例如，fCJD患者的平均发病年 龄比sCJD年轻12岁，平均病程长18个月，而且一些与 特异性PRNP突变有关的综合征与sCJD的典型临床表现 有所不同。 一般来讲，fCJD( E200K)与sCJD类似，但它的临 床表现更多样性。记忆力减退和精神混乱是疾病早期 的典型表现，很快出现进展性痴呆、锥体和锥体外系 体征、共济失调和肌肉束颤。曾有病例报fCJD(E200K) 患者可以出现核上性眼肌麻痹和脱髓鞘性周围神经病 。 脑电图常有CJD特征性的周期性同步放电，与其他 家族性朊蛋白病不同的是，fCJD(E200K)的病程较短， 一般在1年之内，这与sCJD相同。发病年龄范围广，从 4090岁，均可发病，但大多在60岁之前发病。本病 的病理表现与sCJD相同。 -PRION DISEASES R S G Knight, R G Will J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75(Suppl I):i36i42. doi: 10.1136/jnnp.2004.036137 4.2 Gemtmann-Straussler-Scheinker病(GSS) GSS是一种罕见的常染色体显性遗传CJD病，其流行 率仅千万分之一，起病时表现为以小脑症状为主的共 济失调和构音障碍，随后出现不同程度的锥体系和锥 体外系症状，晚期发展为痴呆 脑电图检查没有CJD常见的周期性同步放电。发病 较早，多于50岁前发病，病程长短不一，约210年， 通常死于继发感染。病理特征为散布整个皮质或区域 性的抗人类PrP抗体阳性的淀粉样斑块(GSS斑块)沉积 ，常见于大脑及小脑皮质和基底节，很少有海绵样变 。 4.3 家族性致死性失眠 这是一种非常少见的朊蛋白病，至今为止，在全世 界范围内发现了数十个家系，最近报道在美国华裔人 中首次发现了一个致死性失眠的家系。发病年龄从25- 61岁，平均为48岁，病程l一2年。 典型的临床表现为难以治疗的失眠，长达数周甚至 数月，伴随有自主神经功能障碍，共济失调，以及多 种锥体和锥体外系症状和体征，认知功能正常，仅在 疾病晚期出现智能障碍。自主神经功能障碍可表现为 血压、心率、体温、呼吸频率、内分泌功能的阶段性 改变，临床表现复杂多样。 脑电图为弥漫性慢波，缺乏周期性同步放电。如 果临床无明显的失眠症状，睡眠研究常揭示完全睡眠 时间缩短。正电子发射计算机体层显像技术(PET)在疾 病早期显示为丘脑代谢活动低下或血流减少。FFI的神 经病理表现包括神经元缺失、丘脑和下橄榄体内的星 形细胞增生，小脑可有轻度病变。典型病例可缺乏或 仅有轻微空泡样变。 5 获得型人类朊蛋白病 5.1 医源性CreutzfeldtJakob病(iCJD) 朊蛋白疾病可通过被污染的制药原料和手术过程传 递，输血、生物制剂的使用均是潜在的传染源。iCJD 的临床特征与典型的CJD不同，患者大多有小脑的共济 失调症状，罕有高级皮质功能的损害，脑电图表现为 慢波，而不是sCJD常见的周期性三相波。 在神经外科硬脑膜移植及眼科角膜移植等手术中 曾发现iCJD的病例。虽然目前认为iCJD可通过全血、 血浆提取物(如，静脉用免疫球蛋白)、器官移植而获 得性传染，但仅有少量的证据证明朊蛋白疾病可通过 血液及血液制品传染，已有2例患者因输血而传染，最 近的l例病例报道，患者曾输用vCJD患者(取血时并未 发病)的血液，后死于与CJD无关的症状，病理解剖发 现在患者的脾、淋巴结有PrP的沉积，这种PrP的基因 组成与供血者相同，初步显示了输用污染的血液可引 起PrP在人类个体间的传递，但流行病学的调查尚未认 为输血是iCJD的危险因素。 5.2 新型变异型CreutzfeldtJakob病 (nvCJD or vCJD) 1996年，在英国首次发现了一种类似CJD的疾病， 它与传统CJD不同，患者多为年轻人，尸体解剖可发现 其脑组织的病变表现也与CJD不同。它vCJD被认为是被 牛病原性PrPsc感染而引起的。目前已发现153例vCJD ，其中143例发生在英国。vCJD的发生表明，PrP可在 物种之间跳跃性传递。 vCJD的临床表现与典型的sCJD不同，发病初期的临 床表现主要是精神异常，15的患者初期可有神经系 统症状，主要为感觉障碍，进而出现运动功能受损， 发病数月后完全痴呆，发病年龄较小(平均27岁)，病 程大约16个月(938个月)，脑电图没有典型的周期性 放电。患者脑组织病理为广泛的空泡样变，在致密核 心的Kuru型P押淀粉样斑块周围围绕一圈海绵样变晕。 其海绵样变及星形胶质细胞增生主要发生在基底节。 5.3 Kuru病 1957年，在新几内亚东部高原土著人中发现一种致 命的亚急性中枢神经系统变性疾病。当地的土著民族 有食用已故亲人的脑组织以示对死者尊敬的习俗，用 Kuru患者的脑组织悬液接种到大猩猩的脑内，大猩猩 出现了与人一样的Kuru病症候群，从而证实此病因感 染引起。 Kuru病是一种亚急性、进行性小脑和脑干退行性 病，潜伏期430年或更长，通常较少累及大脑皮质， 最早期临床表现为小脑运动失调，一般为进行性，伴 随有细微的躯干、肢端和头部震颤。在病程第23个 月，震颤粗大且程度加剧，并出现进行性共济。失调 和运动障碍。早期智力常正常，后期则出现痴呆，常 在6 一9个月内死亡。 6 朊蛋白病的诊断 (1)组织病理学检测是“金标准”： 典型特征是脑组织广泛海绵状空泡变性，淀粉样 蛋白沉淀及神经退行性改变。 (2)生物学试验： 将可疑患病动物脑组织匀浆(或其它组织匀浆)对其 它动物(通常用小鼠)进行脑内接种或口服接种，然后 观察被接种动物发病情况，实验动物脑内接种是传递 性海绵状脑病的重要诊断依据，但观察期限较长，不 同类型cJD传递成功率也不同。 (3)免疫学检测PrP： 包括免疫组化、免疫印迹及蛋白错误折叠的循环 扩增等。免疫组化用于检测脑、淋巴网状组织及眼结 膜等处的PrP”的存在。免疫印迹法是取可疑脑组织进 行电泳和印迹分析，鉴于该方法的可靠性，自2000年1 月起联合国已将其作为诊断可疑疯牛病和羊瘙痒症的 法定方法。 (4