中山医科大学病理生理学ppt课件细胞信号转导异常与疾病

细胞信号转导异常与疾病 中大病理生理学教研室 杨惠玲 概述 细胞信号转导的基本过程 细胞信号转导系统的调控 细胞信号转导异常的原因 细胞信号转导异常与疾病 细胞信号转导调控与疾病的防治 一. 概述概述 本世纪初 “受体”概念-1955年正式确立 1951年 发现NGF 1960年 发现EGF 1986年 诺贝尔生理与医学奖 1957年 第二信使cAMP发现并提出 1971年 诺贝尔生理与医学奖 1957年 蛋白磷酸化的发现及分离 1992年 诺贝尔生理与医学奖 20世纪70年代 G蛋白发现和克隆 1994年 诺贝尔生理与医学奖 20世纪90年代 细胞信号转导的网络研究初见雏形并日趋完善 NO伟哥 1997年美国信息研究所“热点科学研究”论文统计： 科研项目排行第一 并列第二的三项信号转导 并列第三的三项之一 一.概述概述 信号转导信号转导 信号分子通过作用于受体及其信号转信号分子通过作用于受体及其信号转 导分子而影响细胞生物学功能的过程导分子而影响细胞生物学功能的过程 。 概述 细胞信号转导的基本过程 细胞信号转导系统的调控 细胞信号转导异常的原因 细胞信号转导异常与疾病 细胞信号转导调控与疾病的防治 二. 细胞信号转导的基本过 程 信号分子信号分子 接收器接收器 信号转导分子信号转导分子 靶细胞效应靶细胞效应 慢反应慢反应 激活转录因子激活转录因子 调控靶基因表达调控靶基因表达 快反应快反应 调节效应蛋白的活性调节效应蛋白的活性 （代谢酶、离子通道等）（代谢酶、离子通道等） 信号分子(ligand) 化学信号：激素、神经递质和神经肽、 局部体液因子、细胞的代谢物、 外源性的药物或毒物 物理信号：光、电、机械刺激、 细胞之间和细胞与细胞外基质间的直接接触 气体信号：NO、CO 脂溶性: 类固醇激素，甲状腺激素 水溶性：生长因子等肽类激素 接收器 (receiver) 受体 (receptor) 细胞膜上或细胞内能识别生物活性 分子并与之结合的成分，它能把识别 和接受的信号正确无误地放大并传递 到细胞内部，进而引起生物学效应 能接受信号的其它成分 (一) 受体 膜受体(membrane receptor) 存在于细胞膜上能与胞外 信息分子结合，并将信号传递至胞浆或核 内，调节靶细胞功能的分子 核受体(nuclear receptor) 位于胞浆或核内的受体， 激活后作为转录因子，在核内调节靶基因 的转录活性，从而诱发细胞特定的应答反 应 1.膜受体 G蛋白偶联受体 受体酪氨酸激酶家族 细胞因子受体超家族 丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶型受体家族 死亡受体家族 离子通道型受体 粘附分子受体 ， 2.2.核受体核受体 甾体激素受体超家族甾体激素受体超家族 非甾体激素受体超家族非甾体激素受体超家族 l甲状腺激素受体 l维甲酸受体 l维生素D3受体家族 (二) 能接受信号的其它成 分 粘附分子（如钙粘素、整合素） 离子通道 免疫球蛋白 选择素 信号转导通路 (转导分子) (一) 膜受体介导的跨膜信号转导通路 lG蛋白及偶联受体 (GPCR)介导 l酪氨酸蛋白激酶(PTK)介 导 l丝裂原激活的蛋白激酶 (MAPK)介导 (二) 核受体介导的信号转导通路 G蛋白：能结合GTP或GDP,并且有内 在GTPase活性的蛋白 分类： l三聚体的G蛋白 l单体的小G蛋白 l其它种类的G蛋白 1.G蛋白及偶联受体介导的 信号转导通路 G GDP G GDP G亚型 Gs: stimulatory G protein Gi: inhibitory G protein Gp: phospholipase C G protein 受体 G GDP G GTP 效应蛋白G GTP 效应蛋白 vG蛋白活性的调节 GTP GDP G GDP GTPase + G蛋白介导的主要信号转导 通路 腺苷酸环化酶 (AC)信号转导通路 磷酯酶C (PLC)信号转导通路 丝裂原活化的蛋白激酶 (MAPK)信号 转导通路-小G蛋白 cAMP PKA 靶蛋白 磷酸化 靶基因 转录 腺苷酸环化酶 受体 2受体 M受体 GsGi Adenylyl cyclase signal transduction pathway 靶蛋白 磷酸化 靶基因 转录 1受体 AngII受体 PIP2 PKC Ca2 Gp IP3 DAG PLC Phospholipase C signal transduction pathway PKB GEF: 鸟苷酸交换因子 GAP：GTP酶激活蛋白 信号转导通路 (转导分子) (一) 膜受体介导的跨膜信号转导通路 lG蛋白及偶联受体 (GPCR)介导 l酪氨酸蛋白激酶(PTK)介 导 l丝裂原激活的蛋白激酶 (MAPK)介导 (二) 核受体介导的信号转导通路 2.酪氨酸蛋白激酶介导 的信号转导通路 受体酪氨酸蛋白激酶介导 非受体酪氨酸蛋白激酶介导 GEF: 鸟苷酸交换因子 GAP：GTP酶激活蛋白 2.酪氨酸蛋白激酶介导 的信号转导通路 受体酪氨酸蛋白激酶介导 非受体酪氨酸蛋白激酶介导 G H Growth hormone receptor signaling through the JAK/STAT pathway GH receptor JAKJAK Target gene STATSTAT P STA T P STA T 信号转导通路 (转导分子) (一) 膜受体介导的跨膜信号转导通路 lG蛋白及偶联受体 (GPCR)介导 l酪氨酸蛋白激酶(PTK)介 导 l丝裂原激活的蛋白激酶 (MAPK)介导 (二) 核受体介导的信号转导通路 3. 3.丝裂原激活的蛋白激酶（丝裂原激活的蛋白激酶（ MAPKMAPK）家族的信号通路家族的信号通路 特征 分类 作用 特征特征 信号转导方式：保守的三级酶促级联反应信号转导方式：保守的三级酶促级联反应 MAPKKK- MAPKK- MAPKKK- MAPKK- MAPKMAPK 发挥效应的方式：激活转录因子，调节特发挥效应的方式：激活转录因子，调节特 定定 基因的表达基因的表达 细胞内多条信号转导通路的交汇点细胞内多条信号转导通路的交汇点 分类 细胞外信号调节激酶（细胞外信号调节激酶（ERKERK） c-Jun Nc-Jun N端激酶（端激酶（JNKJNK）/ /应激激活的蛋应激激活的蛋 白激酶（白激酶（SAPKSAPK） P38 MAPKP38 MAPK 作用 MAPK/ERK通路能被多种生长因子、 细胞因子及丝裂原激活，主要介导促 进细胞增殖和分化的信号转导； JNK，P38两种激酶能被炎症、应激 和损伤启动的信号通路激活，激活后 通过转录因子诱导保护性蛋白质的生 成，增强细胞对应激原的抵抗力，并 能介导细胞凋亡信号。 靶蛋白 磷酸化 受体TPK P GDP GTP MEK ERK Raf 靶基因 转录 (extracellular signal regulated kinase，ERK) 生长因子 Grb2 SosRas Tyrosine protein kinase-mediated signal transduction pathway MAPKKK MAPKK MAPK 信号 信号转导通路 (转导分子) (一) 膜受体介导的跨膜信号转导通路 lG蛋白及偶联受体 (GPCR)介导 l酪氨酸蛋白激酶(PTK)介 导 l丝裂原激活的蛋白激酶 (MAPK)介导 (二) 核受体介导的信号转导通路 Nuclear receptor-mediated signal transduction pathway Gene Cortisol HSP R R HSP RR R HSP HSP R 概述 细胞信号转导的基本过程 细胞信号转导系统的调控 细胞信号转导异常的原因 细胞信号转导异常与疾病 细胞信号转导调控与疾病的防治 三三. . 细胞信号转导系统的调细胞信号转导系统的调 控控 (一) 配体的调控 (二) 受体的调控 l受体数量 消耗性减少 异源性调节：甲状腺素 肾上腺 素受体 l受体亲和力：蛋白激酶负 反馈调节 受体的消耗性减少 三三. . 细胞信号转导系统的调细胞信号转导系统的调 控控 (一) 配体的调控 (二) 受体的调控 l受体数量 消耗性减少 异源性调节：甲状腺素 肾上腺 素受体 l受体亲和力：蛋白激酶负 反馈调节 三三. . 细胞信号转导系统的调细胞信号转导系统的调 控控 ( (三三) ) 信号转导蛋白调节信号转导蛋白调节 l可逆性磷酸化调节：G蛋 白 l磷酸化的级联反应 :MAPK通路 (ERK，JNK， P38MAPK) ( (四四) ) 效应蛋白：可逆性磷酸化效应蛋白：可逆性磷酸化 ( (五五) ) 不同信号转导蛋白，转导不同信号转导蛋白，转导通路之路之 间间 的相互联系和作用的相互联系和作用 受体 G GDP G GTP 效应蛋白G GTP 效应蛋白 vG蛋白活性的调节 GTP GDP G GDP GTPase + 靶蛋白 磷酸化 受体TPK P GDP GTP MEK ERK Raf 靶基因 转录 (extracellular signal regulated kinase，ERK) 生长因子 Grb2 SosRas Tyrosine protein kinase-mediated signal transduction pathway MAPKKK MAPKK MAPK 信号 丢失一个钉子,坏了一只蹄铁; 坏了一只蹄铁,折了一匹战马; 折了一匹战马,伤了一位骑士; 伤了一位骑士,输了一场战斗; 输了一场战斗,亡了一个帝国 三三. . 细胞信号转导系统的调细胞信号转导系统的调 控控 ( (三三) ) 信号转导蛋白调节信号转导蛋白调节 l可逆性磷酸化调节：G蛋 白 l磷酸化的级联反应 :MAPK通路 (ERK，JNK， P38MAPK) ( (四四) ) 效应蛋白：可逆性磷酸化效应蛋白：可逆性磷酸化 ( (五五) ) 不同信号转导蛋白，转导不同信号转导蛋白，转导通路之路之 间间 的相互联系和作用的相互联系和作用 细胞信号转导系统调控失衡后 果 完全代偿：健康 不完全代偿：促进疾病的发生发展-诱 因 失代偿：导致疾病的发生-病因 概述 细胞信号转导的基本过程 细胞信号转导系统的调控 细胞信号转导异常的原因 细胞信号转导异常与疾病 细胞信号转导调控与疾病的防治 生物学因素：多种病原体及其产物 理化因素：致癌物、某些机械刺激电 离辐射 遗传因素： 染色体异常 基因缺失和突变 内环境因素 缺氧 神经内分泌系统 各种因子 四. 信号转导异常的原因 转导蛋白 异常 数量 功能 信号转导异常的原因 免疫学因素 l抗某种自身受体的抗体产 生 l受体原来的抗原决定簇暴露 l受体与外来抗原有交叉抗原 l受体抗体的类型 l刺激型抗体：刺激型TSH 抗体甲亢 l阻断型抗体：阻断型TSH抗体甲低 nACHR抗体重症肌无力 概述 细胞信号转导的基本过程 细胞信号转导系统的调控 细胞信号转导异常的原因 细胞信号转导异常与疾病 细胞信号转导调控与疾病的防治 (一) 受体异常与疾病 l自身免疫性甲状腺病 (甲亢/甲 低) (二) 转导蛋白异常与疾病 （以G蛋白为例） l霍乱 l肢端肥大症 (三) 多个环节的信号转导异常与疾病 l肿瘤 l高血压心肌肥厚 五. 细胞信号转导异常与疾 病 (一) 受体异常与疾病 受体病(receptor disease)：因受体的 数量、结构或调节功能变化，使受体 不能正常介导配体在靶细胞中应有的 效应所引起的疾病。 功能丧失性改变 功能增强性改变 功能丧失性改变 受体下调 ：受体数量减少 受体减敏: 靶细胞对配体刺激的反应 性减弱 功能增强性改变功能增强性改变 受体上调： 受体数量增加 受体增敏： 在缺乏配体时自发激活或 对正常配体反应性增强 因抗TSH (thyroid-stimulating hormone)受体的自身抗体引起的甲 状腺功能紊乱。 自身免疫性甲状腺病 TSH TSH受体 ACPLC cAMPDAG和IP3 甲状腺素分泌 甲状腺细胞增殖 GsGq (1) 信号转导(signal transduction) 分类 按抗TSH抗体的性质： 刺激性抗体弥漫性甲状腺肿( 甲亢) 阻断性抗体桥本病 (甲低) 弥漫性甲状腺肿 (Graves disease) TSHR激活性突变 刺激性抗TSH抗体模拟TSH 的作用 促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长 甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼 女性男性 桥本病（甲低） (Hashimotos thyroditis) TSHR 失活性突变 阻断性抗TSH抗体与TSH受体结合 减弱或消除了TSH的作用 抑制甲状腺素分泌 甲状腺功能减退、粘液性水肿 (二) 转导蛋白异常与疾病 (以G蛋白为例) 霍乱 (cholera) 肢端肥大症和巨人症 (acromegaly & gigantism) 霍乱霍乱 (Cholera)(Cholera) 表现表现 l剧烈腹泻 l脱水 l休克 肠 腔 Gs CT AC cAMP Cl- H2ONa+ 霍乱霍乱 (Cholera)(Cholera) 机制 肢端肥大症和巨人症 (Acromegaly and gigantism) 编码Gs 的基因(GNAS1)突变 垂体腺瘤 GTP酶抑制，Gs 持续激活 AC活性， cAMP 身材高大肢端肥大GH分泌 机制和表现机制和表现 (三)多个环节细胞信号转导异常与 疾病 肿瘤 (tumor) 高血压心肌肥厚 (myocardiac hypertrophy) 促细