肾上腺素受体激动拮抗剂ppt课件

*1 v肾上腺素受体激动剂(adrenoceptor agonists)：与肾上腺素受体结合，激动受体 ，产生肾上腺素样作用。 第十章 拟肾上腺素药 *2 本章要点 v掌握肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺 素的药理作用，不良反应，临床应用。 v均为胺类，基本化学结构为-苯乙胺/儿茶 酚胺。 儿茶酚胺类分 类 受体激动药 受体激动药 非儿茶酚胺类 受体激动药 分类 构效关系 *5 基本结构：基本结构： - -苯乙胺由苯乙胺由 三部分组成三部分组成 ：苯环、碳：苯环、碳 链、氨基。链、氨基。 *6 儿茶酚胺 肾上腺素 去甲上腺素 异丙肾上腺素 多巴胺 非儿茶酚胺 间羟胺 麻黄碱 甲氧明 苯肾上腺素 作用强 维持时间短 易被COMT灭活 作用弱 维持时间长 不易被COMT灭活 *7 胺基上的氢 被不同基团取 代后，药物对 、受体选择 性产生改变。 *8 v碳原子上的氢被-CH3取代后，不被MAO灭活， 作用时间长，易被神经末梢摄取，并促进递质 释放。如间羟胺、麻黄碱。 盐酸麻黄碱 *9 化学结构与药代动力学的关系 *10 按对受体亚型选择性分为三类 去甲肾上腺素 肾上腺素 异丙肾上腺素 *11 *12 *13 作用于受体的拟肾上腺素药 去甲肾上腺素(noradrenaline，NA) 【来源及化学】 去甲肾上腺素是去甲肾上腺素能神经末梢释放的 主要递质，也可由肾上腺髓质少量分泌。药用的 是人工合成品。 *15 *16 *17 【体内过程】 1吸收 在胃内因局部作用使胃粘膜血管收 缩，在肠内易被碱性肠液破坏，余者又在肠 粘膜和肝被代谢，故口服不能产生吸收作用 。皮下注射时，因血管剧烈收缩，吸收很少 ，且易发生局部组织坏死，一般采用静脉滴 注法给药。 *18 2 2分布分布 静脉内注射去甲肾上腺素后，静脉内注射去甲肾上腺素后， 很快自血中消失，较多分布于受去甲肾上很快自血中消失，较多分布于受去甲肾上 腺素能神经支配的心脏等脏器以及肾上腺腺素能神经支配的心脏等脏器以及肾上腺 髓质中。外源性去甲肾上腺素很少到达脑髓质中。外源性去甲肾上腺素很少到达脑 组织，不易透过血脑屏障。组织，不易透过血脑屏障。 3. 3. 代谢代谢 大多经囊泡摄取而贮存大多经囊泡摄取而贮存( (摄取摄取1);1);被被 摄取入非神经细胞内的摄取入非神经细胞内的, ,大多被大多被COMTCOMT和和 MAOMAO代谢而失活代谢而失活( (摄取摄取2),2),代谢产物为代谢产物为3-3-甲氧甲氧 -4-4-羟扁桃酸羟扁桃酸(VMA) (VMA) *19 NA v作用机制：激动受体为主，对1受体也有较 弱的激动作用。 v药理作用： (1)收缩血管(1)：小动脉、小静脉。皮肤粘膜血管 肾心脏脑肝、肠系膜骨胳肌。 (2)兴奋心脏(1 )，作用较弱。心肌收缩力加强 ，心率加快，传导增强，心排出量增加。 (3)升高血压：小剂量脉压加大：心脏兴奋，使收缩 压升高，而舒张压升高不明显。大剂量脉压变小： 血管强烈收缩，外周阻力明显增高，收缩压和舒张 压同时升高。 *21 *22 NA v临床应用： (1)休克：休克早期血压骤降时，禁止长期大剂量使 用. (2)上消化道出血：口服 v不良反应： (1)局部组织缺血坏死 (2)急性肾功能衰竭：肾血管收缩 间羟胺(metaraminol，阿拉明aramine) v作用机制：除直接激动受体外，间羟胺可被 肾上腺素能神经末梢摄取、进入囊泡，通过置 换作用促使囊泡中的去甲肾上腺素释放，间接 地发挥作用 v药理作用：本品不易被单胺氧化酶破坏，故作 用较持久。短时间内连续应用，可因囊泡内去 甲肾上腺素减少，使效应逐渐减弱，产生快速 耐受性。 v临床应用：取代NA用于某些休克早期 1受体激动药: v去氧肾上腺素(苯肾上腺素phenylephrine, 新福林neosynephrine) v甲氧明(methoxamine) 甲氧明与去氧肾上腺素均能收缩血管，升 高血压，通过迷走神经反射地使心率减慢 ，故也可用于阵发性室上性心动过速。去 氧肾上腺素还能兴奋瞳孔扩大肌，一般不 引起眼内压升高（老年人前房角狭窄者可 能引起眼内压升高）。用其1%2.5%溶液 滴眼，在眼底检查时作为快速短效的扩瞳 药。 *25 优点：作用小于阿托品，维持短， 少见眼内压升高和调节麻痹 1%-2.5% 滴眼 2受体激动药:可乐定 作用于和受体的拟肾上腺素药 肾上腺素（adrenaline，epinephrine）： NA苯乙胺-N-甲基转移酶AD 肾上腺髓质的主要激素（肾上腺髓质：Ad 85%，NA15%）。药用AD可从家畜肾上腺 提取或人工合成。 作用机制：激动和受体，敏感性 肾上腺素(药理作用) v心脏:兴奋心脏1，使心脏兴奋,收缩力、传导、 自律性都增强，心排出量、耗氧量均增加，可提 高心肌代谢率和兴奋性。易引起心律失常！ v血管：激动血管受体，使皮肤、粘膜、内脏血 管显著收缩；激动2受体，使冠脉和骨胳肌血管 舒张。 v血压：小剂量和治疗量使收缩压升高，舒张压不 变或下降，脉压增大，大剂量使收缩压和舒张压 均升高。 *29 治疗量 *30 平滑肌平滑肌：激动支气管平滑肌的激动支气管平滑肌的 2 2 受体，舒受体，舒 张支气管平滑肌张支气管平滑肌，尤其对处于痉挛状态的支，尤其对处于痉挛状态的支 气管平滑肌，解痉作用更明显。气管平滑肌，解痉作用更明显。ADAD尚能激尚能激 动支气管粘膜的动支气管粘膜的受体，使之收缩，有利于受体，使之收缩，有利于 消除哮喘时的粘膜水肿。此外，消除哮喘时的粘膜水肿。此外，ADAD尚可作尚可作 用于支气管粘膜层和粘膜下层肥大细胞上的用于支气管粘膜层和粘膜下层肥大细胞上的 2 2 受体，抑制抗原引起的肥大细胞释放组受体，抑制抗原引起的肥大细胞释放组 胺和其他过敏性物质。胺和其他过敏性物质。 代谢代谢：激动激动和和受体，使糖原和脂肪分受体，使糖原和脂肪分 解解，血糖和游离脂肪酸增加，细胞耗氧量增，血糖和游离脂肪酸增加，细胞耗氧量增 加。加。 *31 临 床 应 用 1.心脏骤停 溺水、麻醉意外、药物中毒、传染病 电击：应先除颤，再用肾上腺素 2. 支气管哮喘 3.过敏性休克 4. 与局麻药配伍 3 .过敏性休克: 小血管扩张，毛细血管通透性，血浆容量 和外周阻力，血压 支气管平滑肌痉挛，粘膜水肿 呼吸困难 心脏抑制 收缩血管，使血压上升 （+）心脏，扩张冠脉， 改善心功能 扩张支气管，收缩支气管粘膜血管 ， 减轻支气管粘膜水肿，解除呼吸困难 过敏性休 克的的特点 肾上腺素为治 过敏性休疗克 的首选药物 *33 延缓局麻药吸收 延长局麻时间 减少麻药吸收 减少中毒反应 止血:用法：1：25万, 一次用量不超 过 0.3mg 4.与局麻药配伍 不良反应 心悸、烦躁、 头痛、 血压升高 甚至脑出血 心律失常 心室纤颤 禁忌证 脑动脉硬化、 器质性心脏病、 糖尿病、 甲亢等。 高血压、 麻黄碱(ephedrine) 与肾上腺素比较其特点是：作用机制除直接激 动和受体外，还能促进NA能神经末稍释 放递质。 药理作用：与肾上腺素相似但较弱，持久，性 质稳定，口服有效。中枢兴奋作用明显；易 产生快速耐受性；对代谢的影响微弱。 临床应用：低血压状态、哮喘预防和轻症治疗 、鼻塞等 ！不宜在晚饭后服用。 *36 多巴胺（dopamine DA） 合成NA的前体物，药用品为人 工合成 属儿茶酚胺，口服肝代谢，体 内经MAO、COMT代谢，只iv滴注，不通过 血脑屏障。 其作用除与其作用除与剂量剂量或或浓度浓度有关外，还取决于靶有关外，还取决于靶 器官中各受体亚型的分布和药物受体选择性器官中各受体亚型的分布和药物受体选择性 的高低。的高低。 体内来源 体内过程 药理作用 (+) DA受体 小剂量(10g/kg/分) 血管扩张 肾、肠系膜、冠脉 20g/kg/分, (1) 心 血 管 作 用 (+)心1受体 心脏 兴奋 20g/kg/分 (+) 1受体 收缩血管 心 输出量 促进神经末梢释放NA (2)肾脏 肾 血 管 扩 张 激活DA受体 利尿 大剂量激 活受体 收缩肾血管 少 尿 肾血流滤过率排钠排水 *39 临床 应用 1各种休克：感染中毒性、心源性、出血性休克 2急性肾衰:与利尿药合用 3急性心功能不全 不良 反应 恶心、呕吐、心动过速、 心律失常、肾血管收缩 肾功能下降 *40 去甲肾上腺素、肾上腺素、异丙肾上腺素及多巴胺作用比较 (静脉滴注，除多巴胺500g/分外，其余均10 g/分) 作用于受体的拟肾上腺素药 异丙肾上腺素 作用机制：激动受体（1和2） 药理作用：（1）兴奋心脏（2）舒张血管 （3）血压（4）舒张支气管（5）增强代谢 临床应用：（1）支气管哮喘（2）房室传导阻滞 （3）心脏骤停 药理作用 v心脏 具有典型的1受体激动作用，表现为 正性肌力作用、正性缩率作用和传导加速等 ，与AD比较，异丙肾上腺素加速心率和加速 传导的作用较强，对心脏正位起搏点有显著 兴奋作用，较少引起心律失常。 v 血管和血压 可激动2受体而舒张血管，主 要是舒张骨骼肌血管，对肾血管和肠系膜血 管的舒张作用较弱，对冠状动脉也有舒张作 用。由于心脏兴奋和血管舒张，故收缩压升 高或不变而舒张压略下降，脉压增大。 *43 *44 *45 平滑肌平滑肌 除血管平滑肌外，本药也激动除血管平滑肌外，本药也激动 其他平滑肌的其他平滑肌的 2 2 受体，特别对处于紧受体，特别对处于紧 张状态的支气管、胃肠道平滑肌都具有张状态的支气管、胃肠道平滑肌都具有 舒张作用。其对支气管平滑肌的舒张作舒张作用。其对支气管平滑肌的舒张作 用比用比ADAD强。强。 其他其他 具有抑制组胺及其他炎症介质释具有抑制组胺及其他炎症介质释 放的作用。升血糖作用较放的作用。升血糖作用较ADAD弱，在治弱，在治 疗量时，中枢兴奋作用不明显，过量时疗量时，中枢兴奋作用不明显，过量时 引起呕吐、激动、不安等。引起呕吐、激动、不安等。 临床应用：心搏骤停房室传导阻滞临床应用：心搏骤停房室传导阻滞 支气管哮喘急性发作支气管哮喘急性发作。 其他肾上腺素能受体激动剂 1受体激动药: 多巴酚丁胺(dobutamine) 用于治疗心肌梗塞并发心力衰竭。 2受体激动药: 沙丁胺醇(salbutamol) 克伦特罗(clenbuterol) 特布他林(terbutaline) 用于治疗哮喘。 肾上腺素受体阻断药 肾上腺素受体阻断药(adrenoceptor blocking drugs)：能阻断肾上腺素受 体从而拮抗去甲肾上腺素能神经递质或 肾上腺素受体激动药的作用。 分类： 肾上腺素受体阻断药 肾上腺素受体阻断药 受体阻断药 受体阻断药能选择性地与受体结合，它们 主要的药理作用是拮抗去甲肾上腺素和肾上腺 素的升压作用，并将Adr的升压作用翻转为降 压作用，此现象称为“肾上腺素作用的翻转”。 这是因为受体阻断药阻断与血管收缩有关的 受体，但不影响与血管舒张有关的受体。 酚妥拉明（短效） 酚苄明（长效） 哌唑嗪（） 育亨宾（） 非选择性 选择性 在给肾上腺素受体阻断药后，儿茶酚胺对狗血压的作用 酚妥拉明(phentolamine)(短效类) 作用机制：阻断1和2受体 药理作用： (1)舒张血管：能阻断血管1受体及直接舒张血 管平滑肌，使小动脉和小静脉扩张，血压下降 ，肺动脉压下降更为明显。 (2)兴奋心脏：由于血管舒张、血压下降而反 射性引起心脏兴奋；阻断突触前膜2受体， 促进释放NA，激动心脏1受体 临床应用： (1)外周血管痉挛性疾病 (2)嗜铬细胞瘤的诊断和治疗 (3)休克：心搏出量增加，血管舒张，外周 阻力降低，并降低肺循环阻力，防止肺水 肿的发生，改善微循环。 (4)心肌梗塞和心衰：降低外周阻力和心脏 后负荷 (5)静滴NA外漏 酚苄明 作用机制：阻断受体 药理作用：舒张血管,作用强大持久 临床应用：(1)外周血管痉挛性疾病 (2)嗜铬细胞瘤的治疗 (3)休克 1受体阻断剂哌唑嗪( 扩血管、降压) 2受体阻断剂育亨宾(萎必治) *53 为什么哌唑嗪用于治疗高血压而酚妥拉明则不？ *54 受体阻断药 v 受体阻断药选择性地和受体结合，竞争 地阻断神经递质或受体激动药与受体结 合，从而拮抗受体激动后所产生的一系列 药理效应。人们合成了许多具有受体阻断 作用的化合物。 v根据药物对1和 2受体的选择性，可将 受体阻断药分为两大类： 非选择性受体阻断药 选择性1受体阻断药 普萘洛尔 吲哚洛尔 阿替洛尔 受体阻断剂药理作用 v阻断心脏1受体，使心率减慢，心收缩力降 低，心排出量和心耗氧量减少，血压稍有下 降。由于血管2受体的阻断和心功能抑制， 可代偿性兴奋交感神经，引起血管收缩和外 周阻力增加，肝、肾、骨骼肌以及冠状血管 的血流量都有不同程度的下降；但长期应用 总外周阻力可恢复至原来水平。 v支气管：阻断支气管平滑肌2受体，使之收 缩而增加呼吸道阻力，可诱发或加重支气管 哮喘的急性发作。 *56 代谢：代谢：抑制脂肪和糖原的分解抑制脂肪和糖原的分解。 肾素：肾素： 1 1 受体阻断药能受体阻断药能减少交感神经兴奋减少交感神经兴奋 所致肾素的释放所致肾素的释放，其作用部位可能在，其作用部位可能在肾小球肾小球 球旁细胞的球旁细胞的 1 1 受体受体上。上。 膜稳定作用膜稳定作用 内在拟交感活性：有些内在拟交感活性：有些 受体阻断药在与受体阻断药在与 受体结合时，会产生一定程度的受体结合时，会产生一定程度的 受体激动受体激动 效应，即效应，即ISAISA。具有。具有ISAISA的的 受体阻断药抑制受体阻断药抑制 心脏和收缩支气管平滑肌作用较弱；增加药心脏和收缩支气管平滑肌作用较弱；增加药 物剂量或体内儿茶