天然 药 物 化 学第一章 总论ppt课件

天 然 药 物 化 学 Medicinal Chemistry of Natural Products 1. Introduction 天然药物化学(natural pharmaceutical chemistry)： 是运用现代科学理论与方法，研究天然药物中化学成 分的一门学科,它是药物化学的一个分支学科。 药理、毒理作用 一定的剂型 质量标准 临床前新药 天然药物化学有效部位或有效成分 药理学 药剂学 药物分析学 药物化学 天然药化在新药研发中的地位 一、天然药物化学的研究内容及意义 二、天然药化的研究任务 三、天然药化发展简史 四、天然药化研究发展趋势 1. Introduction 1. Introduction 研究 内容 天然药物化学成分的结构特点、物 理化学性质、提取分离方法、结构 鉴定、结构修饰、生物合成途径 来源来源 植物（为主）、动物、矿物、 微生物、海洋生物 化学化学 成分成分 有效成分、无效成分（杂质）、 活性成分、主要成分、微量成分 。 天然药物化学研究的意义： （1）天然化合物是治疗疾病药物的重要来源： 自古以来，天然药物就是人类与疾病作斗争的有利武器。目前 ，天然来源的药物可分为：原始天然化合物、天然产物的半合 成化合物、基于天然产物的全合成化合物。 美国的处方药中25%含有来源于植物的活性成分，13%和3% 分别来源于微生物和动物。 1991年最畅销的药物中有一半是天然化合物或其衍生物。 尤其是对于威胁人类健康的几大杀手：癌症、心血管病、艾滋 病和老年痴呆症的治疗中，天然化合物的作用非常突出。 1. Introduction Morphine 吗啡 （鸦片）止痛，麻醉 1. Introduction l-ephedrine 麻黄素（冰毒原料） 平喘、解痉作用 1. Introduction 1. Introduction Rutin 芦丁 降低血管脆性，防高血压和动脉硬化的治疗辅助药. Cocaine 可卡因（毒品之王） Procaine 普鲁卡因（局麻药） 1. Introduction Camptothecin 喜树碱 抗肿瘤 1. Introduction Taxol 紫杉醇 （红豆杉科） 治疗肺癌、卵巢癌、乳腺癌 Qinghaosu 青蒿素 抗恶性疟疾 1. Introduction （2）天然活性化合物的合成、半合成及生物合成技 术研究提供了不依赖自然资源的新药。 一些植物含有高活性的化合物，但含量极微，若开发利 用，天然资源很块就会枯竭。其合成、半合成及生物合成技 术的研究是解决供需矛盾的途径之一，如抗癌药物紫杉醇的 合成、半合成及生物合成技术的研究。 巴卡亭 R=Ac 去乙酰基巴卡亭 R=H 1. Introduction （3）传统中药的深入研究使其在新药开发中重新发挥 重要作用。 一些过去未知的植物微量成分被发现，其中不 乏具有较强生物活性的成分，如人参和三七中的环 肽，可能是一类新型活性成分；大蒜水溶性成分的 研究，可为动脉粥样硬化疾病的新药研究提供先导 化合物。 此外，某些植物作为药用已有较长的历史，经 研究发现了其化学成分的新活性，为这些植物增加 了新的用途，如丹酚酸抗脂质过氧化、抗溃疡作用 ；苦楝楝烷化合物抗癌作用等。 1. Introduction 1. Introduction 丹酚 苦楝 1. Introduction 研究任务 1 2 3 创新药物研制 中药现代化研究 功能性食品及保健品 商周(前256 前1766) 酿酒业十分成盛行 诗经(前476776年 ) 记载有纤维(纸原料)、油脂、饴糖的文字 记载有从马蓝、蓼蓝、菘蓝、木蓝植物， 经酶、酸、碱水解下制备青黛的制备方法。 齐民要术(五世纪) 圣惠方(932992年) 用“百药煎”制革，它是由五倍子等粗末经 曲 发酵制得的没食子酸。 记载：“看药上长起长霜，药则已成矣”。 长 霜即没食子酸结晶，此是世界上最早制得的 有机酸结晶，较之瑞典化学家席勒的工作要 早二百多年。 发酵法制备没食子酸。近代可用各种没食子 酸鞣质资源生产没食子酸。 本草纲目(1518- 1592) 改正日本药局方注释 (第六版)(1953年) 我国天然药化发展历程 1769年舍勒从酒石当中分离制得酒石酸。 1805年德国人塞图尔从鸦片中分离得到吗啡。 20世纪50年代先后自印度萝芙木中获得降压 活性成分利血平， 从长春花中获得抗癌活性成 分长春花碱 1. Introduction 国外天然药化发展历程及重要历史事件 1804年发现吗啡,1925年提出正确结构,1952年全合成 - -150年; 1952年发现利血平,随之确定结构1956年全合成, -4年 pheromone（雌性信息素）蚕蛾醇NABS衍生物，从50 万只蚕蛾中得到12mg； ecdyson（蜕皮激素），500kg中分离得到25mg结晶。 1. Introduction 1. Introduction 1 以创制新药为目标，加强基础研 究是创制新药的关键。 2 应用多学科的理论和技术，促进 天 然药物化学研究的深入。 1. Introduction 天然药物化学研究发展方向展望： 一次代谢过程：对维持植物生命活动来说是不可缺少的 过程，且几乎存在于所有的绿色植物中。 一次代谢产物：糖、蛋白质、脂质、核酸等这些对植物 机体生命活动来说不可缺少的物质。 二次代谢过程：并非在所有的植物中都能发生，对维持 植物生命活动来说又不起重要作用的过程。 二次代谢产物：生物碱、萜类、苯丙素类成分。 天然产物化学成分的生物合成：天然产物化学成分的生物合成： 1. Introduction 植 物 生 物 合 成 过 程 常见的基本结构单位: C2单位：脂肪酸、酚类、苯醌等聚酮类化合物。 C5单位： 如萜类、甾类等。 C6单位：如香豆素、木脂体等苯丙素类化合物。 氨基酸单位：如生物碱类化合物。 复合单位：由上述单位复合而成。 1. Introduction 1. Introduction 主要的生物合成途径 1、醋酸-丙二酸途径（AA-MA） 脂肪酸类、酚类、蒽酮类等由此途径生成。 2、甲戊二羟酸途径（ MVA ） 萜类等 3、桂皮酸及莽草酸途径 苯丙素类、香豆素类、木质素类、黄酮类等。 4、氨基酸途径: 生物碱类 5、复合途径 1. Introduction 1. Introduction 饱和脂肪酸的生物合成途径 氨基酸途径 研究生物合成的意义： 天然产物结构分类； 推测结构； 改性或仿生合成； 组织（细胞）培养生成次生代谢产物。 1. Introduction Chapter 1 Chapter 1 PandectPandect 3 1 3 2 3 Introduction Extraction and isolation technology structural research 2.1 研究准备： 品种鉴定（学名）、产地；文献工作； 已知成分：结构类型，确定提取、分离路线； 未知成分：系统预试验，活性跟踪； 2. Extraction and isolation technology 2.2 2.2 中药活性成分的提取中药活性成分的提取 溶剂提取法 相似相溶定律 2. Extraction and isolation technology 水蒸气蒸馏法 升华法 2.2 2.2 中药活性成分的提中药活性成分的提 取取 溶剂提取法 2. Extraction and isolation technology 水蒸气蒸馏法 有机化合物分为三类有机化合物分为三类: : 水溶性亲脂性亲水性 苷类（黄酮、 三萜、甾体 等与糖的结 合物） 糖类、氨基 酸蛋白质、 盐类 未成盐的生物 碱，未成苷的 黄酮、蒽醌、 萜类、甾体。 2. Extraction and isolation technology 有机溶剂分为三类 : 亲水性有机溶剂 水 与溶剂的结构有关 ，常见溶剂极性强 弱顺序： 石油醚、苯、氯仿 、乙醚、乙酸乙酯 、正丁醇、丙酮、 乙醇、甲醇、水 2. Extraction and isolation technology 亲脂性有机溶剂 溶剂的选择 ： 溶解度化学性质稳定 安全、价廉、易回收 2. Extraction and isolation technology 氯仿或乙酸乙酯提取游离生物碱、有机酸及黄 酮、香豆素的苷元等中等极性化合物； 丙酮或乙醇、甲醇提取苷类、生物碱盐及鞣质 等极性化合物； 水提取氨基酸、糖类、无机盐等水溶性成分。 2. Extraction and isolation technology 选择经验 ： 2. Extraction and isolation technology 浸渍法 （冷浸） 煎煮法 （热提） 回流法 （有机溶剂） 提取方法: 超临界 萃取 超声波 提取 微波 提取 2.3 分离精制常用方法原理: 2. Extraction and isolation technology 4.物质分子大小差异进行分离 3.物质的吸附性差别进行分离 2.物质在两相溶剂中的分配比不 同进行分离 1.物质溶解度差别进行分离 2. Extraction and isolation technology 1. 利用溶解 度差别进 行分离: 1利用温度不同引起溶解度的改变 2改变混合溶剂的极性 3调节溶液的pH值 4沉淀法 5盐析法 水提醇沉除去多糖、蛋白质等水溶性杂质； 醇提水沉除去树脂、叶绿素等水不溶性杂质 ； 醇提醚沉（醇提丙酮沉）分离皂苷等 2. Extraction and isolation technology 改变溶剂极性沉淀法： 酸碱沉淀法 酸溶碱沉法提取生物碱； 碱溶酸沉法提取黄酮、蒽醌类酚酸等 酸性成分； 2. Extraction and isolation technology 金属盐沉淀法 酸性化合物可做成钙盐、钡盐、铅盐等 ， 得到的沉淀悬浮于水或含水乙醇中， 通入硫化氢气体进行分解反应， 使金属硫化物沉淀后， 即可得到纯化的游离的有机酸化合物。 2. Extraction and isolation technology 2. 物质在两相溶剂中的分配比不同 A、液-液萃取法 B、逆流连续萃取法 C、逆流分配法（CCD） D、液滴逆流色谱法（DCCC） E、高速逆流色谱法（HSCCC） F、气液分配色谱（GC或GLC） G、液-液分配色谱（LC或LLC） LC分配色谱载体主要有-硅胶、硅藻土、纤维素 等；有正反相之分；压力有低、中、高之分；载量有 分析、制备之分。 2. Extraction and isolation technology 利用利用pHpH梯度萃取分离物质模式图梯度萃取分离物质模式图 若将两相溶剂中的一相涂覆在硅胶等多孔载体上 ，作为固定相填充在色谱管中，然后加入与固定 相不相混溶的另一项溶剂（流动相）冲洗色谱柱 物质同样可以在两相溶剂中相对作逆流移动，在 移动过程中不断进行动态分配而得以分离。 液液分配柱色谱法 分类： （1）正相色谱和反相色谱 （2）加压液相柱色谱 载 体： 硅胶、硅藻土、纤维素粉等， 粒径100150m 液液分配柱色谱法 正相色谱 分离水溶性或极性较大的成分，如生物碱、苷类 、糖类、有机酸等化合物 固定相多采用强极性溶剂，如水、缓冲溶液等 流动相则用氯仿、乙酸乙酯、丁醇等弱极性有机 溶剂 液液分配柱色谱法 反相分配色谱： 当分离脂溶性化合物如高级脂肪酸、油脂、游离 甾体时，则两相可以颠倒 固定相可用石蜡油 而流动相则用水或甲醇等强极性溶剂 液液分配柱色谱法 3. 物质的吸附性差别进行分离 2. Extraction and isolation technology 物理吸附 化学吸附半化学吸附 在天然有机化合 物分离及精制工 作中，吸附现象 利用得十分广泛。 其中又以固-液 吸附用得最多， 分为： A. 物理吸附 液-固物理吸附色谱 运用较多的一种方法，特别适用于很多中等分子量的样 品（分子量小于1，000的低挥发性样品）的分离，尤其 是脂溶性成分。一般不适用于高分子量样品如蛋白质、 多糖或离子型亲水性化合物等的分离。 2. Extraction and isolation technology 吸附色谱的分离效果，决定于: 吸附剂(硅胶、氧化铝、活性炭）、溶剂和 被分离化合物的性质这三个因素。 2. Extraction and isolation technology 硅胶是酸性吸 附剂，适用于 中性或酸性成 分的色谱。同 时硅胶也可吸 附碱性化合物 色谱用硅胶为一 多孔性物质，分 子中具有硅氧烷 的交链结构，同 时在颗粒表面又 有很多硅醇基。 吸附剂：硅胶 吸附剂：氧化铝 2. Extraction and isolation technology 氧化铝带有碱性，对于分离一些碱性中草 药成分，如生物碱类的分离颇为理想。不宜用 于醛、酮、酸、内酯等类型的化合物分离。 吸附剂的特点: 对极性物质具有较强的亲和能力。故同为溶质 ，极性强者将被优先吸附。 溶剂极性越弱，则吸附剂对溶质将表现出越强 的吸附能力。溶剂极性增强，则吸附剂对溶质 的吸附能力即随之减弱。 溶质即使被硅胶、氧化铝吸附，但一旦加入极 性较强的溶剂时，又可被后者置换洗脱下来。 2. Extraction and isolation technology 洗脱溶剂的选择： 2. Extraction and isolation technology 须根据被分离物质与所选用的吸附剂性质这 两者结合起来加以考虑。 被分离物质极性 吸附剂极性强弱 弱极性 强极性 洗脱剂极性 化合物的极性及其强弱判断 2. Extraction and isolation technology 官能团的种 类、数目、 排列方式 官能团的极 性强弱 官能团极性 R-COOH大 Ar-OH R-OH R-NH2, R-NH-R, R-N-R2 R-CO-NR2 R-CHO R-CO-R R-CO-OR R-O-R小 2. Extraction and isolation technology 大体上溶剂极性的 大小可以根据介电常 数的大小来判断。介 电常数越大，极性越 强。 溶剂的极性 溶剂介电常数 极性 己烷1 .88弱 苯2 . 29 乙醚 （无水） 4 . 47 氯仿5 . 20 乙酸乙酯6 . 11 乙醇26 . 0 甲醇31 . 2 水81 . 0强 2. Extraction and isolation technology a b Rf= a b 原点 起始线 1 2 3 4 ab 溶剂前沿 薄层层析（TLC） 2. Extraction and isolation technology 柱色谱（柱层析） 2. Extraction and isolation technology 一般为样品量的30 60倍。样品极性小、 难以分离者，吸附剂 用量可适当提高到样 品量的100200倍。 柱色谱用的硅胶及氧 化铝通常以100200 目或200 300目为宜 ，或甚至直接采用薄 层色谱用规格。 柱色谱 柱层析 2. Extraction and isolation technology 己烷-苯 极 性 递 增 苯-乙醚 苯-乙酸乙酯 氯仿-乙醚 氯仿-乙酸乙酯 氯仿-甲醇 丙酮-水 甲醇-水 实验室中最常应用的混合溶剂混合溶剂 洗脱用溶剂 的极性宜逐 步增加，跳 跃不能太大。 2. Extraction and isolation technology 聚酰胺吸附色谱法 聚酰胺（poliamide）吸附属于氢键吸附，是一种用途 十分广泛的分离方法，极性物质与非极性物质均可适用 ，但特别适合分离酚类、醌类、黄酮类化合物。 2. Extraction and isolation technology 聚酰胺与酚类、醌类形成氢键缔合的能力在水中最强， 在含水醇中随着醇浓度的 增高而减弱，在高浓度醇或其它 有机溶剂中则几乎不缔合。 聚酰胺氢键吸附能力 大小 2. Extraction and isolation technology 各种溶剂在聚酰胺柱上的洗脱能力由弱至强顺序 水 甲醇 丙酮 氢氧化钠水溶液 甲酰胺 二甲基甲酰 胺 尿素水溶 液 2. Extraction and isolation technology 大孔吸附树脂 2. Extraction and isolation technology 吸附性：范德华引力 或生成氢键的结果。 筛选原理：本身多孔 性结构所决定。. 大孔吸附树脂是吸附性 和分子筛性原理相结合 的分离材料，根据吸附 力的不同及分子量的大 小，在大孔吸附脂上经 一定的溶剂洗脱而分开。 树脂洗脱液的选择 2. Extraction and isolation technology 对非极性大孔吸 附树脂，洗脱剂极性 越小，洗脱能力越强 。对中等极性大孔树 脂和极性较大的化合 物来说，则用极性较 大的洗脱剂为佳。 根据吸附力强弱 选用不同的洗脱剂及 浓度。为达到满意的 效果，可通过几种洗 脱剂浓度的比较来确 定最佳洗脱浓度。实 际工作中甲醇、乙醇 、丙酮应用较多。 4. 物质分子大小差异进行分离 凝胶渗透色谱法（gel permeation chromatography） 分子筛过滤（molecular sieve filtrationmolecular sieve filtration） 排阻色谱排阻色谱 (exclusion chromatography(exclusion chromatography） 2. Extraction and isolation technology 利用分子筛分离物质的一种方法。样品混合 物中各个成分因分子大小各异，渗入至凝胶颗粒 内部的程度也不尽相同，故在经历一段时间流动 并达到动态平衡后，即按分子由大到小顺序先后 流出并得到分离。 凝胶的种类与性质凝胶的种类与性质 葡聚糖凝胶（Sephadex） 羟丙基葡聚糖凝胶（Sephadex LH-20） 丙烯酰胺凝胶（Bio-Gel P） 琼脂糖凝胶（Sepharose Bio-Gel A） 羧甲基交联葡聚糖凝胶（SP-Sephadex） 苯胺乙基交联葡聚糖凝胶（QAe-Sephadex） 2. Extraction and isolation technology 根据物质分子的大小进行分离-分子排阻法 如葡萄糖凝胶 (Sephadex G and LH-20) 过滤法等 OH OCH2CH2CH2OH 大分子化合物先滤出，小分子化合物后滤出。 2. Extraction and isolation technology 凝胶色谱仪凝胶色谱原理 5.根据物质解离程度不同的分离法-离子交换 法 强酸： -SO3H 强碱： -N+(CH3)3Cl- 弱酸： -CO2H 弱碱： -NH2(NH,N) 2. Extraction and isolation technology 2. Extractio