survivin在肺癌中的研究进展(1)

SurvivinSurvivin 在肺癌中的研究进展在肺癌中的研究进展(1)(1) 【关键词】Survivin 近年来，肺癌的发病率和死亡率迅速上升，虽然治疗 技术有了很大的提高，但 5 年生存率并没有明显改善，且 许多患者就诊时已属晚期，失去了最佳治疗时机。肺癌的 早期诊断和治疗是目前亟待解决的问题。 目前研究显示,在肺癌的发生发展过程中存在细胞增殖 和凋亡的失衡。生存素在许多肺癌组织中表达，是迄今发 现的作用最强的凋亡抑制因子。现将 Survivin 在肺癌研究 中的进展做一综述。 1Survivin 的结构及组织分布 1997 年首次用效应细胞蛋白酶受体-1cDNA 在人类基因 组库的杂交筛选中分离出 Survivin 基因1 ，它位于染色 体的 17q25，长度范围在 75130kb；Survivin 蛋白是凋亡 抑制因子家族的一个新成员，是迄今发现的最小的 IAPs 蛋 白质，由的 mRNA 转录和编码，含有 142 个氨基酸，与 IAP 家族蛋白相比，Survivin 在结构上有其自己的独特性：是 IAP 家族中惟一含有单个 BIR 单元的成分；存在一个由 Cys-Pro-Thr 插入的片段，将 BIR 分成 2 个二等分的模块。 这一氨基酸插入片段是生存蛋白类基因所特有的，其具体 功能还有待进一步研究；虽没有其他 IAP 家族的环指结构， 却含有一个独特的由 42 个氨基酸严格排序形成的双螺旋区 域，以及单一的杆状病毒 IAP 重复序列功能区。 Survivin 的组织分布特征有明显的细胞选择性。生理 情况下，在人类胚胎与发育的胎儿组织中表达；在分化的 正常组织中，仅表达于睾丸、胸腺和胎盘。但是在绝大多 数肿瘤组织中都表达。 2Survivin 的生物学功能 Survivin 通过抑制凋亡而导致细胞的无限增殖。 Caspase 家族蛋白的活化是细胞凋亡的核心机制，在细胞外 各种凋亡刺激因子的作用下以级联方式激活并裂解蛋白质 底物，引起细胞死亡。Survivin 可以直接作用于 Caspase 家族蛋白，主要抑制 Caspase-3、Caspase-7 的活性，阻断 细胞的凋亡过程，也可以通过 p21 蛋白的间接抑制作用， 阻止细胞的凋亡2 。 Survivin 基因在促进细胞增殖和转化中也具有重要作 用3 。研究证实 Survivin 蛋白过表达会导致细胞增殖过 程中 G1 期缩短，G1 期向 S 期转换加速，从而促进细胞的过 度增殖。其发生可能是通过 CDK 通路起作用，即细胞生长 信号诱导 Survivin 表达，Survivin 与 p16INK4a 竞争性地 结合 Cdk4，形成 Survivin/Cdk4 复合物，从而直接或间接 地激活 Cdk2/CyclinE 复合物，导致 Rb 蛋白磷酸化，启动 并加速细胞有丝分裂过程4 。 3Survivin 在肺癌中的表达研究 董德琼等5的研究表明：人肺腺癌组织中%的组织 表达 Survivin 蛋白。临床病理分析显示，Survivin 蛋白与 肺腺癌组织病理分级、TNM 分期、淋巴结转移、预后、p53 蛋白过表达呈正相关，而与性别、年龄、吸烟史无明显相 关性，说明 Survivin 蛋白的表达预示肿瘤有较高的侵袭性 和不良预后。陶琳等6的研究显示：在非小细胞肺癌中 SurvivinmRNA 的阳性表达率越高，细胞分化程度越低，抑 制细胞凋亡的作用越强，肿瘤细胞的浸润性越强，预后越 差。该结果与陈余清等7的研究结果相一致。综合上述 结果，临床上根据 Survivin 基因表达情况，可以判断患者 的预后。 但是在用免疫组化法检测 NSCLC 切除标本中细胞质、 细胞核的 Survivin 表达中，Survivin 的细胞核表达与否对 预后的影响意见不一。Lu 等8的结果说明，Survivin 的细胞核表达是 NSCLC 患者预后差的指标。而 Vischioni 等9用同样方法得出的结果表明，Survivin 蛋白是一种 位于细胞核-质之间的穿梭蛋白，当它在核内表达时，有较 高的治愈率和较长的无复发生存期，因而认为 Survivin 蛋 白可能作为 NSCLC 的一种重要的预后预测因子。可见， Survivin 在细胞质、细胞核中的不同表达对肺癌患者预后 的影响有待进一步研究。 对 SCLC 的研究中，Belyanskaya 等10不仅检测到 了癌组织 Survivin 的高表达，同时发现 SCLC 在应用顺铂 治疗时，由于 Akt 激活而表达上调的 Survivin，可以保护 SCLC 细胞逃避凋亡，导致对顺铂的耐药。因此，参与肿瘤 细胞对抗肿瘤药物的耐药机制，也是 Survivin 与肿瘤预后 紧密相关的重要原因。 陶琳等6的实验同时表明，Survivin 蛋白在小细胞 肺癌中表达显著高于 NSCLC，与淋巴结转移和临床分期有关 11,12 。Sarela 等13的报道和王玲等14的研究 也都表明 Survivin 蛋白的表达越高，细胞分化越差，恶性 程度越高。因此认为 Survivin 在细胞生物学转化过程中发 挥重要作用，Survivin 的表达可以提示正常组织发生癌变 的可能性，因而具有早期诊断的价值。 4Survivin 肺癌临床应用的研究 陈余清等7采用 RT-PCR 法对肺癌患者痰标本中 SurvivinmRNA 的表达情况进行了初步的探讨，认为检测痰 SurvivinmRNA 可以弥补目前临床上痰细胞学检查的不足， 有助于提高肺癌的早期诊断率和高危人群的筛选。 Olie 等15针对 SurvivinmRNA 设计并筛选到下调 mRNA 作用最强的反义寡核苷酸 4003。将其转染肺癌细胞株 A549 后，显著抑制细胞增殖，进一步检测发现细胞核浓缩 和破碎，提示细胞增殖的抑制和凋亡发生有密切关系。将 化疗药物 etiposide 与 ASODN4003 联合应用于 A549 肺癌细 胞株，发现死亡细胞数比单用 etiposide 增加 26 倍，提 示 ASODN4003 在临床治疗上具有良好的靶向性。 ASODN 的设计相对简便，并且可以通过静脉给予；临床 研究结果也已肯定了 ASODN 对病人体内“有害基因”RNA 具 有特异性下调的能力，因而将 ASODN 应用于临床的可能性 较大。美国学者 Yuen 等16提出，ASODN 和化疗药物联 合使用可能成为恶性肿瘤治疗的一种新途径。我们有理由 相信针对 SurvivinmRNA 的 ASODN 和化疗药物的联合应用应 当是当今肺癌治疗的一种新策略。 Survivin 是 IAP 家族中唯一特异性表达于多数肿瘤组 织而在正常成人分化组织中不表达的蛋白，因此 Survivin 无疑是 IAP 家族中最有意义的抗肿瘤候选靶点。Chen 等 17发现 Survivin 基因启动子在肿瘤组织中能够被高度 特异性激活；一些肿瘤抑制基因如 p53、PTNE 等的失活， 癌基因 Akt 的不表达和一些血管生长因子如 VEGF、碱性成 纤维细胞生长因子、血管生成素-1、Ang-2 等的抑制可以下 调 Survivin 的表达，促进细胞的凋亡18 。由此