肝癌的综合治疗

Fudan University Shanghai Cancer Center 原发性肝癌的综合治疗原发性肝癌的综合治疗 孟志强 Fudan University Shanghai Cancer Center EpidemiologyEpidemiology China 55% Fudan University Shanghai Cancer Center 323 580 46.32 22.54 13.79 8.8 Fudan University Shanghai Cancer Center n n 病理诊断病理诊断 n n 临床诊断临床诊断 1.1.AFPAFP放射免疫测定放射免疫测定=400g/L=400g/L持续持续4 4周周, ,排除排除 妊娠、活动性肝病、生殖系肿瘤、转移性肝妊娠、活动性肝病、生殖系肿瘤、转移性肝 癌癌 2.2.影像检查有明确占位，排除血管瘤和转移性影像检查有明确占位，排除血管瘤和转移性 肝癌肝癌 Fudan University Shanghai Cancer Center n对于不符合临床诊断标准，仍疑为HCC的肝占位需 行病理检查 n多数HCC发现时已失去手术机会，因此开放式手术 活检并非首诊良好选择。肝穿刺活检包括FNA和组织 学范畴的空芯针活检 肝穿刺病理检查 Fudan University Shanghai Cancer Center 方 法 n经皮肝穿刺 （percutaneous FNA，P-FNA） lUS-FNA:操作简单,价廉, 应用最多 lCT/MRI-FNA:可发现US 难以探及之更小或深部 病灶，但操作要求更高 ，价贵，费时。 n不经皮肝穿刺 l主要是超声内镜引导 下的经胃或十二指肠 肝穿刺（ Endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration，EUS- FNA），可比 US/CT/MRI发现更小 的病灶，设备技术要 求高，成本高，患者 不适度大，开展远欠 普及。 Fudan University Shanghai Cancer Center 肝细针穿刺（Fine Needle Aspiration, FNA) Fudan University Shanghai Cancer Center 肝FNA适应症 n局灶性病变 l囊性或实性病灶，包括囊肿、炎性病变、各类良恶性 肿瘤和瘤样病变。 n肝弥漫性病变组织学活检优于FNA l包括肝硬化、肝炎、酒精或药物性肝损伤、脂肪肝、 糖尿病和代谢性疾病等改变 l细胞形态变化缺少特异性，诊断有赖组织学结构，而 FNA难以识别 l可作为局灶性病变的邻近组织而出现在FNA涂片中， 并影响诊断 Fudan University Shanghai Cancer Center Fudan University Shanghai Cancer Center 定性诊断：敏感性91.52%,、特异性100.00%、阳性预测值 100.00%、阴性预测值59.10%及总准确性92.44%。 Fudan University Shanghai Cancer Center 肝FNA与空芯针活检的比较 nFNA更安全 nFNA更经济 nFNA更省时 n诊断准确性相似，FNA可能更好 l取材满意度好：可现场染色，迅速判断；可多次多点穿 刺 l适用于更小和特殊部位病灶 l不易受组织机械挤压伤和切片影响 nFNA缺陷 l缺少组织学结构 l获取标本量少 n两者共同缺点：均为局部少量取材，难以观察病变全貌，需 结合临床、生化和影像学检查 Fudan University Shanghai Cancer Center 高分化肝细胞肝癌 肝细胞肝癌FNA诊断的难点 Fudan University Shanghai Cancer Center HCC 病理分级 n组织病理学分级 lEdmondson-Steiner（ES）四级分级法 lWHO四级分类 n细胞病理学分级 l高、中、低分化 Fudan University Shanghai Cancer Center n细胞病理学因素 l癌细胞接近良性肝细胞的形态，缺少典型恶 性特征 l缺少组织学结构，例如不可识别有否门脉区 破坏及间质侵犯等； l常发生在肝硬化患者，与再生大结节和不典 型增生结节的鉴别诊断甚至在组织学都很困 难，细胞学更困难。 Fudan University Shanghai Cancer Center 高分化HCC的辅助诊断 n免疫组化 n特殊染色 n其它探讨 Fudan University Shanghai Cancer Center 穿刺相关并发症穿刺相关并发症 n n 穿刺后肝破裂出血穿刺后肝破裂出血1111例例 n n 肿瘤直径肿瘤直径10cm10cm者者7 7例例 n n 8 810cm10cm者者3 3例例 n n 8cm8cm者者1 1例例 n n 肿瘤位于肝脏表面肿瘤位于肝脏表面9 9例例 n n 所有患者均伴有严重肝硬化所有患者均伴有严重肝硬化 n n 穿刺后穿刺后3030分钟内发生出血分钟内发生出血6 6例例 n n 3030分钟至分钟至1 1小时小时4 4例例 n n 1 1小时后发生者小时后发生者1 1例例 n n 腹腔内出血腹腔内出血5 5例，均抢救无效死亡例，均抢救无效死亡 n n 包膜下出血包膜下出血6 6例，经过内科抢救治疗后缓解例，经过内科抢救治疗后缓解 Fudan University Shanghai Cancer Center 原发灶 种植转移 病例病理大小Hbs Ag AFP肝硬 化 治疗发现 时间 部位治疗生存 期 对预后的 影响 1HCC3*4+是PEI12胸壁局部放疗24无 2HCC8*10+_是TACE+RT1腹壁局部放疗31无 3HCC11*12+_是TACE4胸壁局部放疗11无 4HCC16*15+_ 是TACE+RT3腹壁局部切除26无 5HCC21*25+是TACE3胸壁局部放疗9无 穿刺后针道种植5例 Fudan University Shanghai Cancer Center n n Chapoutot et al. Needle-tract seeding after ultrasound-guided Chapoutot et al. Needle-tract seeding after ultrasound-guided puncture of hepatocellular carcinoma. A study of 150 patients. puncture of hepatocellular carcinoma. A study of 150 patients. Gastroenterol Clin Biol, 1999Gastroenterol Clin Biol, 1999 穿刺后出现种植对患者的预后并没有影响穿刺后出现种植对患者的预后并没有影响 n n Ng et al. Impact of preoperative fine-needle aspiration cytologic Ng et al. Impact of preoperative fine-needle aspiration cytologic examination on clinical outcome in patients with hepatocellular examination on clinical outcome in patients with hepatocellular carcinoma in a tertiary referral center. Arch Surg,2004 carcinoma in a tertiary referral center. Arch Surg,2004 术前穿刺对于患者手术切除、肝外播散及患者的长期并无明显影响术前穿刺对于患者手术切除、肝外播散及患者的长期并无明显影响 n n Saborido et al. Does preoperative fine needle aspiration-biopsy Saborido et al. Does preoperative fine needle aspiration-biopsy produce tumor recurrence in patients following liver produce tumor recurrence in patients following liver transplantation for hepatocellular carcinoma? Transplant Proc, transplantation for hepatocellular carcinoma? Transplant Proc, 20052005 术前穿刺增加肝移植术前穿刺增加肝移植 后肿瘤复发的危险后肿瘤复发的危险 Fudan University Shanghai Cancer Center 1. 1.术前利弊评价术前利弊评价 2. 2.四周内影像学资料四周内影像学资料 3. 3.血小板和凝血酶原时间检测血小板和凝血酶原时间检测 60 000/mm3 60 000/mm3 安全安全 40 00060 000/mm3 40 00060 000/mm3 血小板输注血小板输注 6 seconds 6 seconds 其他其他biopsybiopsy 4. 知情同意 5. 镇静剂 6. 穿刺针选择细针穿刺（Grade A ） 7. 操作者水平: 2, ChildPugh C级 HCC 中期 (B) 多结节， PST 0 AC期 PST 02, ChildPugh AB级 索拉非尼 Fudan University Shanghai Cancer Center BRM,GENE,TCM Treatment MethodsTreatment Methods Radiation Therapy (RA) PEI,HiFu, etc. Surgery Transarterial Chemoembolization (TACE) Fudan University Shanghai Cancer Center n n 目前疗效最佳的方法目前疗效最佳的方法 n n 诊断技术的突破提高了小肝癌的检出率诊断技术的突破提高了小肝癌的检出率 Surgery Fudan University Shanghai Cancer Center Llovet J et al, Lancet 2003; 362: 190717 Llovet JM et al. J Natl Cancer Inst 2008;100:698-711 作者, 年份n1年生存率5年生存率 Fong et al, 19991008342 Llovet et al, 1999 无门脉高压、胆红素正常 门脉高压、胆红素正常 门脉高压、胆红素升高 35 15 27 91 93 74 74 50 25 Takayama et al, 20007410062 Zhou et al, 2001 2-3cm 3-5cm 292 581 90 90 66 61 Wayne et al, 20022498341 Ikai et al, 20041211885.350.5 早期HCC的治疗: 手术切除 回顾性研究显示患者5年生存率: 50-70 Fudan University Shanghai Cancer Center Llovet JM et al. J Hepatol 2008;48:S20-S37 Llovet JM, et al. Hepatology 1999 Llovet J et al, Lancet 2003; 362: 190717 手术切除有待解决的问题 5年生存率尚不理想 70%的患者在5年内出现复发 辅助疗法尚有待证实 大肝癌如何选择进行手术治疗？ Fudan University Shanghai Cancer Center 早期HCC的治疗: 肝脏移植 作者,年份n复发率 (%)5年生存率(%) Mazzaferro, NEJM 199648874* Bismuth, Semin Liver Dis 1999451174 Llovet, Hepatology 199979475 Jonas, Hepatology 20011201671 Llovet JM et al. J Hepatol 2008;48:S20-S37 Llovet JM. J Gastroenterol 2005;40:22535 肝脏移植: 回顾性研究中患者的生存率 Milan标准下5年生存率可达70，复发率10109为 基准）* 0.009 4109,240.7030.1790.0002.020 AKP1301.2150.1310.0003.370 AFP100.2770.1510.0661.319 LDH2500.8560.1350.0002.353 肝功能分期（风险比、 回归系数以肝功能C级 为基准）* 0.000 Child A-1.2860.5210.0140.276 Child B-0.5740.4830.2350.523 行TACE治疗无/有-0.7480.1790.0000.473 行PEI治疗无/有-0.2640.2880.3590.768 行局部放疗无/有-0.5290.1520.0010.589 行中草药治疗无/有-0.590.1900.0020.554 行HIFU刀治疗无/有-0.4310.4340.3200.650 * 对于分类为2个以上的因素，只能给出相对基准分类的风险比及回归系数 TCM Fudan University Shanghai Cancer Center 中药对患者生存期影响中药对患者生存期影响 中位生存期 (days) 1年生存率3年生存率5年生存率 服用中草药治疗32647.37% 15.37% 9.08% 不服用中草药28541.29% 10.65% P=0.0207 Fudan University Shanghai Cancer Center n n 存在的问题存在的问题 抗瘤效率较低抗瘤效率较低 制剂质量控制不佳制剂质量控制不佳 缺乏严格的随机研缺乏严格的随机研 究究 规范的治疗方案规范的治疗方案 n n 优势优势 n n 不良反应低不良反应低 n n 生存质量高生存质量高 TCM 存在的问题及发展前景 发展方向 n 规范化研究 n 标准化、容易应用 n 药物的开发 Fudan University Shanghai Cancer Center 综合治疗对患者生存期的影响综合治疗对患者生存期的影响 治疗方式中位生存期（天） TACE放疗627 TACE+中药323 单独TACE297 单独中药151 P=0.000 Fudan University Shanghai Cancer Center 治疗方案治疗方案 n n 20082008年年1111月月5 5日，日，20082008年年1212月月1717日行两次日行两次TACETACE治治 疗疗 n n 20082008年年1212月月3030日，开始联合索拉非尼治疗至今日，开始联合索拉非尼治疗至今 Fudan University Shanghai Cancer Center 2008-11-5, 2008-12-17 TACE Fudan University Shanghai Cancer Center 2010-2-23 2010-3-6 Fudan University Shanghai Cancer Center AFP Level （g/ml) TACESorafenib 日期 AFP 2008/10/26 3000 2008/12/22 3000 2009/2/5 3000 2009/3/18 1377 2009/4/23 1093 2009/5/19 557 2009/6/24 439 2009/7/23 435 2009/8/12 426 2009/9/3 360 2009/11/17 233 2010/1/23 170 2010/2/28 118 2010/3/20 189 2010/4/25 165 Fudan University Shanghai Cancer Center Jul 30, 1999 Before Treatment Wei-ming Li, Male, 47yrs, Biopsy:HCC Fudan University Shanghai Cancer Center Nov 26, 1999 After First TACE Fudan University Shanghai Cancer Center May 09, 2000 After 40Gy/20Fx/30d Radiotherapy Fudan University Shanghai Cancer Center Dec 31, 2001 Fudan University Shanghai Cancer Center Jan 03, 2003 After Second TACE Fudan University Shanghai Cancer Center Aug 26, 2003 After Third TACE Fudan University Shanghai Cancer Center HCC的治疗现状概述 n早期HCC患者的治疗首选治愈性治疗方案 l手术切除、肝移植、局部消融 l覆盖约3040的HCC早期患者 n中晚期HCC患者：70% l无法接受治愈性治疗 l肝动脉化疗栓塞（TACE）仅对部分患者有益 l结合放疗、中药可提高生存率 l分子靶向治疗开拓希望 Zhou XD et al. Cancer 2001;91:1479 Llovet JM, et al. Lancet 2003;362:190717 Llovet JM and Bruix J. J Hepatol 2008;48:S20-S37 Fudan University Shanghai Cancer Center 治疗选择 二、无手术切除可能 无手术切除可能 或拒绝手术 肝穿刺病理诊断 无法穿刺者临床诊断2 无转移 肝功能评估 肝动脉化疗栓塞 射频消融、超声聚焦 适形放射治疗 中药 临床试验 姑息支持治疗 有转移 无转移 Child A/B Child C 有转移 肝移植 （符合适应症者） 肝功能评估 Child A/B 肝动脉化疗栓塞控制原发病灶 中药 临床试验 Child C 姑息支持治疗 Fudan University Shanghai Cancer Center 手术治疗原则手术治疗原则 n n 手术切除原则手术切除原则 1. 1. 对临床肝癌或大肝癌，如患者全身情况和肝功能代偿良好，无肝硬化者，规则性肝切除仍为主对临床肝癌或大肝癌，如患者全身情况和肝功能代偿良好，无肝硬化者，规则性肝切除仍为主 要术式。对合并肝硬化的亚临床肝癌或小肝癌，非规则性肝切除成为主要术式；要术式。对合并肝硬化的亚临床肝癌或小肝癌，非规则性肝切除成为主要术式； 2. 2. 对肿瘤包膜完整者，倾向于非规则性肝切除；对肿瘤包膜不完整者，多考虑较为广泛的切除；对肿瘤包膜完整者，倾向于非规则性肝切除；对肿瘤包膜不完整者，多考虑较为广泛的切除； 3. 3. 从部位来说，左侧肝癌，以力求根治为原则，尽可能选用规则性半肝切除或左三叶切除。右侧从部位来说，左侧肝癌，以力求根治为原则，尽可能选用规则性半肝切除或左三叶切除。右侧 肝癌，既要照顾根治原则，也要考虑安全性，不强求右半肝切除，一般行非规则性肝肝切除。位肝癌，既要照顾根治原则，也要考虑安全性，不强求右半肝切除，一般行非规则性肝肝切除。位 于肝中叶，特别是左内叶肿瘤主要施行非规则性肝切除，特殊情况下施行左半肝或左三叶切除术于肝中叶，特别是左内叶肿瘤主要施行非规则性肝切除，特殊情况下施行左半肝或左三叶切除术 。 n n 肝移植术肝移植术 目前认为肝移植如用以治疗小肝癌特别是伴有肝硬化者，疗效较好，优于根治性切除术。目前认为肝移植如用以治疗小肝癌特别是伴有肝硬化者，疗效较好，优于根治性切除术。 n n 二期切除二期切除 病人选择病人选择 1.1.右叶或肝门区单个大肝癌，包膜较完整，因伴有肝硬化特别是小结节性肝硬化而不能切除者；右叶或肝门区单个大肝癌，包膜较完整，因伴有肝硬化特别是小结节性肝硬化而不能切除者； 2.2.右叶大肝癌伴卫星结节，但仍局限于右肝者；右叶大肝癌伴卫星结节，但仍局限于右肝者； 3.3.主瘤在右叶而左叶有主瘤在右叶而左叶有1212个小的可切除结节者。个小的可切除结节者。 二期切除指征二期切除指征 肿瘤直径缩小至原先的肿瘤直径缩小至原先的50%50%以上，对以上，对AFPAFP阳性肝癌而言，肿瘤缩小应伴阳性肝癌而言，肿瘤缩小应伴AFPAFP显著显著 下降。白球蛋白比例恢复正常。综合治疗后副反应消失，病人体重上升。各种影像学检查提示下降。白球蛋白比例恢复正常。综合治疗后副反应消失，病人体重上升。各种影像学检查提示 技术上有切除可能。技术上有切除可能。 Fudan University Shanghai Cancer Center 肝动脉化疗栓塞原则肝动脉化疗栓塞原则 n n 对于不能根治切除的肝癌，首选肝动脉化疗栓塞对于不能根治切除的肝癌，首选肝动脉化疗栓塞 ；介入术前应取得病理学依据，如难于取得病；介入术前应取得病理学依据，如难于取得病 理诊断，须符合肝癌临床诊断标准理诊断，须符合肝癌临床诊断标准 n n 适应症适应症 1. 1. 不能手术切除的肝癌不能手术切除的肝癌 2. 2. 对手术切除有困难的肝癌，化疗栓塞可使瘤体缩小，创造二期手术切除机会对手术切除有困难的肝癌，化疗栓塞可使瘤体缩小，创造二期手术切除机会 3. 3. 肝癌手术不彻底或术后复发者肝癌手术不彻底或术后复发者 4. 4. 控制肝肿瘤破裂出血和较大的动静脉短路控制肝肿瘤破裂出血和较大的动静脉短路 n n 禁忌症禁忌症 1. 1. 肝功能肝功能Child CChild C 2. 2. 肿瘤体积超过全肝肿瘤体积超过全肝70%70%（若肝功能正常，可采用少量分次栓塞）（若肝功能正常，可采用少量分次栓塞） 3. 3. 广泛转移者广泛转移者 4. 4. 门静脉主干癌栓完全阻塞应视侧支循环、肿瘤大小及食管静脉曲张程度酌定。门静脉主干癌栓完全阻塞应视侧支循环、肿瘤大小及食管静脉曲张程度酌定。 n n 药物选择（通常药物选择（通常2 23 3药联合）药联合） 1. 1. 铂类：铂类：DDP L-OHPDDP L-OHP 2. 2. 蒽环类：蒽环类：ADM E-ADM THPADM E-ADM THP 3. 3. 中药类：榄香烯中药类：榄香烯 华蟾素华蟾素 n n 栓塞剂选择栓塞剂选择 肝动脉栓塞常用的栓塞剂为碘油和明胶海绵，碘油通常和化疗药物混合栓塞，栓塞剂应超选择肝动脉栓塞常用的栓塞剂为碘油和明胶海绵，碘油通常和化疗药物混合栓塞，栓塞剂应超选择 至供养肿瘤的靶动脉。至供养肿瘤的靶动脉。 Fudan University Shanghai Cancer Center 放射治疗原则放射治疗原则 n n 适应征适应征 病理组织学或细胞学证实的原发性肝癌；病理组织学或细胞学证实的原发性肝癌； 肝硬化肝硬化Child-PughChild-Pugh分级分级A A； KPS70KPS70。 n n 禁忌征禁忌征 肝硬化肝硬化Child-PughChild-Pugh分级分级B B和和 C C； 继往有肝脏放疗史；继往有肝脏放疗史； 肿瘤边界在影像学上无法确认；肿瘤边界在影像学上无法确认； 肝外转移和肝外转移和/ /或远处转移。或远处转移。 Fudan University Shanghai Cancer Center 放射治疗原则放射治疗原则 n n 放疗技术：放疗技术： TPSTPS计划设计计划设计：GTVGTV依据强化依据强化CTCT和碘油沉积范围确定。可见肿瘤外扩至少和碘油沉积范围确定。可见肿瘤外扩至少 5mm5mm为为CTVCTV。呼吸控制技术如。呼吸控制技术如ABCABC下下PTVPTV边界外扩最少为边界外扩最少为10mm10mm。平静呼。平静呼 吸下的吸下的PTVPTV边界确定依据透视下膈上下运动幅度，为边界确定依据透视下膈上下运动幅度，为151535 mm35 mm。要求。要求9595 的处方剂量包绕至少的处方剂量包绕至少9999的的PTVPTV，100100的处方剂量包绕至少的处方剂量包绕至少9595的的PTVPTV 。 关键器官剂量限制关键器官剂量限制：正常肝脏（总的肝脏体积减去：正常肝脏（总的肝脏体积减去PTVPTV）平均剂量）平均剂量 23 Gy23 Gy ；脊髓：点剂量；脊髓：点剂量 20 Gy 20 Gy，9090的对侧的对侧 肾脏接受的剂量要肾脏接受的剂量要 18 Gy18 Gy；胃和十二指肠：；胃和十二指肠：3528-356 血清总胆红素51 A 级=5-6 分；B 级=7-9 分；C 级=10-15 分 Fudan University Shanghai Cancer Center n n 原发肿瘤（原发肿瘤（T T）分期）分期 Tx Tx 原发肿瘤大小无法测量；原发肿瘤大小无法测量； T0 T0 没有原发肿瘤的证据没有原发肿瘤的证据 T1 T1 单个肿瘤结节，无血管侵润单个肿瘤结节，无血管侵润 T2 T2 单个肿瘤结节，伴有血管侵润；或多个肿瘤结节，单个肿瘤结节，伴有血管侵润；或多个肿瘤结节， 5cm5cm T3 T3 多个肿瘤结节，多个肿瘤结节，5cm5cm；或肿瘤侵犯门静脉或肝静脉的主要分支；或肿瘤侵犯门静脉或肝静脉的主要分支 T4 T4 肿瘤直接侵犯除胆囊以外的附近脏器；或穿破内脏腹膜肿瘤直接侵犯除胆囊以外的附近脏器；或穿破内脏腹膜 淋巴结转移（淋巴结转移（N N）分期）分期 Nx Nx 淋巴结转移情况无法判断淋巴结转移情况无法判断 N0 N0 无局部淋巴结转移无局部淋巴结转移 N1 N1 有局部淋巴结转移有局部淋