医学课件肿瘤免疫（60p）

北京大学 王月丹 肿瘤免疫 6-1 6-1 肿瘤发生的机制肿瘤发生的机制 zz原癌基因和抑癌基因原癌基因和抑癌基因 zz病毒感染与肿瘤病毒感染与肿瘤 zz新生血管形成与恶性肿瘤新生血管形成与恶性肿瘤 原癌基因与抑癌基因原癌基因与抑癌基因 zz原癌基因：直接或间接控制细胞原癌基因：直接或间接控制细胞 增殖与分化的基因。增殖与分化的基因。 zz抑癌基因：具有抑癌基因：具有“监视监视”其它基其它基 因突变，抑制肿瘤发生的基因。因突变，抑制肿瘤发生的基因。 原癌基因与抑癌基因功能失调导致肿瘤细胞的产生原癌基因与抑癌基因功能失调导致肿瘤细胞的产生 基因启动 异常启动 原癌基因原癌基因 抑制基因抑制基因突变 正常细胞瘤变细胞 病毒感染与肿瘤细胞的产生病毒感染与肿瘤细胞的产生 zz多种病毒与肿瘤的发生相关多种病毒与肿瘤的发生相关 zz病毒导致肿瘤细胞产生的原因病毒导致肿瘤细胞产生的原因 多种病毒与肿瘤的发生相关多种病毒与肿瘤的发生相关 病 毒 肿 瘤 乳头状瘤病毒子宫颈癌 HBV和HCV肝癌 EBVB细胞淋巴瘤 人类T淋巴细胞病毒急性T细胞白血病 病毒导致肿瘤细胞产生的原因病毒导致肿瘤细胞产生的原因 zz增加细胞突变的机会增加细胞突变的机会 zz病毒携带的致癌基因整合于宿主病毒携带的致癌基因整合于宿主 细胞基因组细胞基因组 zz某些病毒（如某些病毒（如HBV)HBV)的蛋白质抑制的蛋白质抑制 抑癌基因的表达抑癌基因的表达 病毒的致癌基因直接整合导致肿瘤细胞的产生病毒的致癌基因直接整合导致肿瘤细胞的产生 宿主细胞基因 正常细胞瘤变细胞 病毒基因 新生血管形成与恶性肿瘤新生血管形成与恶性肿瘤 肿瘤细胞产生肿瘤组织形成肿瘤细胞的转移和浸润 原癌基因和抑癌 基因突变 分泌血管生长因子分泌蛋白酶水解酶 6-2 6-2 肿瘤抗原肿瘤抗原 zz 肿瘤抗原：在肿瘤细胞中特异或相对特异肿瘤抗原：在肿瘤细胞中特异或相对特异 表达的抗原，包括肿瘤特异性抗原和肿瘤表达的抗原，包括肿瘤特异性抗原和肿瘤 相关抗原。相关抗原。 zz 肿瘤特异性抗原（肿瘤特异性抗原（TSA)TSA)：只表达于肿瘤细只表达于肿瘤细 胞而不表达于正常细胞的肿瘤抗原。胞而不表达于正常细胞的肿瘤抗原。 zz 肿瘤相关性抗原（肿瘤相关性抗原（TAATAA）：）：既表达于正常细既表达于正常细 胞也表达于肿瘤细胞的抗原，但肿瘤细胞胞也表达于肿瘤细胞的抗原，但肿瘤细胞 的表达量明显高于正常细胞的肿瘤抗原。的表达量明显高于正常细胞的肿瘤抗原。 肿瘤抗原的生物学意义肿瘤抗原的生物学意义 zz肿瘤抗原是肿瘤特异性免疫应答的重肿瘤抗原是肿瘤特异性免疫应答的重 要靶抗原要靶抗原 zz病毒相关肿瘤表达的病毒基因编码蛋病毒相关肿瘤表达的病毒基因编码蛋 白可以成为免疫系统识别此类肿瘤的白可以成为免疫系统识别此类肿瘤的 重要标记抗原重要标记抗原 zz肿瘤抗原可以作为肿瘤诊断和治疗的肿瘤抗原可以作为肿瘤诊断和治疗的 辅助手段，如辅助手段，如CEACEA、AFPAFP和和MAGE-1MAGE-1等等 6-3 6-3 抗肿瘤免疫应答抗肿瘤免疫应答 zz肿瘤抗原的识别肿瘤抗原的识别 zz特异性抗肿瘤免疫应答特异性抗肿瘤免疫应答 zz非特异性抗肿瘤免疫应答非特异性抗肿瘤免疫应答 肿瘤抗原的识别肿瘤抗原的识别 zz病毒相关肿瘤抗原的识别病毒相关肿瘤抗原的识别 zz原发性肿瘤抗原的识别原发性肿瘤抗原的识别 病毒相关肿瘤抗原的识别病毒相关肿瘤抗原的识别 肿瘤抗原 zz原发性肿瘤抗原的识别原发性肿瘤抗原的识别 肿瘤细胞破碎释肿瘤细胞破碎释 放出肿瘤抗原放出肿瘤抗原 攻击肿瘤细胞攻击肿瘤细胞 细胞因子细胞因子 辅助信号辅助信号 CD4+TCD4+T 肿瘤抗原的加工、肿瘤抗原的加工、 处理及有效果递处理及有效果递 呈呈CD4+TCD4+T细胞细胞 肿瘤抗原特异性肿瘤抗原特异性 CD4+TCD4+T细胞增殖细胞增殖 肿瘤抗原肿瘤抗原 特异化的特异化的 细胞毒性细胞毒性 T T细胞细胞 （CTLCTL） 特异性抗肿瘤细胞免疫应答过程特异性抗肿瘤细胞免疫应答过程 树突状细胞等抗原递呈细胞是机体识别抗原物质和启动树突状细胞等抗原递呈细胞是机体识别抗原物质和启动 机体免疫应答的关键环节机体免疫应答的关键环节 CTLCTL对肿瘤细胞的杀伤作用对肿瘤细胞的杀伤作用 巨噬细胞抗肿瘤作用巨噬细胞抗肿瘤作用 NKNK细胞抗肿瘤作用细胞抗肿瘤作用 抗体介导的抗肿瘤免疫应答过程抗体介导的抗肿瘤免疫应答过程 16-4 16-4 肿瘤细胞免疫逃逸机制肿瘤细胞免疫逃逸机制 zz肿瘤抗原变异与表达抗原的调变肿瘤抗原变异与表达抗原的调变 zz肿瘤细胞的肿瘤细胞的“漏逸漏逸” zz肿瘤细胞低表达肿瘤细胞低表达MHCMHC分子分子 zz肿瘤细胞缺乏共刺激分子肿瘤细胞缺乏共刺激分子 zz肿瘤细胞产生大量抑制因子肿瘤细胞产生大量抑制因子 第一信号第一信号 MHCMHC MHCMHC TCRTCR CD4+TCD4+T 共刺激分子共刺激分子 CD28CD28 共刺激分子共刺激分子 B7B7 肿瘤抗原肿瘤抗原 第二信号第二信号 第一信号第一信号 MHCMHC TCRTCR CD4+TCD4+T 共刺激分子共刺激分子 CD28CD28共刺激分子（沉默型共刺激分子（沉默型/ /低免疫原）低免疫原） B7B7 肿瘤抗原肿瘤抗原 第二信号第二信号 MHCMHC 肿瘤细胞分泌大量的抑制因子肿瘤细胞分泌大量的抑制因子 肿瘤抗原特异性肿瘤抗原特异性CD4+TCD4+T 细胞克隆性丢失细胞克隆性丢失 抗原递呈细胞功能抗原递呈细胞功能 和数量的抑制和数量的抑制 DCDCMM 1 1、 2 2、 16-5 16-5 肿瘤免疫治疗肿瘤免疫治疗 zz肿瘤治疗的新模式肿瘤治疗的新模式- -肿瘤生物治疗肿瘤生物治疗 zz主要包括肿瘤的免疫治疗和基因治疗主要包括肿瘤的免疫治疗和基因治疗 。 zz肿瘤生物治疗的理想机制：肿瘤生物治疗的理想机制： 1.1.诱导肿瘤细胞自身生长停滞或凋亡诱导肿瘤细胞自身生长停滞或凋亡 2.2.激发机体产生肿瘤特异性免疫力激发机体产生肿瘤特异性免疫力 诱导肿瘤细胞自身生长停滞或凋亡诱导肿瘤细胞自身生长停滞或凋亡 2002年10月7日，瑞典卡罗林斯卡医学院决定把二00二年诺贝尔生理 学或医学奖授予来自英国和美国的三位科学家 Sydney Brenner 、H. Robert Horvitz，以及John E. Sulston以表彰他们发现在器官发育和 细胞死亡过程中的基因规则 。 抑癌基因在肿瘤治疗中的应用抑癌基因在肿瘤治疗中的应用 2003年10月，我国批准了世界上首个商品化的基因 治疗药物，P53腺病毒注射液用于治疗头颈部 肿瘤。 从目前研究和实际应用角度考虑，肿瘤从目前研究和实际应用角度考虑，肿瘤 免疫治疗更具有应用价值免疫治疗更具有应用价值 zz主要通过相关的技术方法调动宿主免疫主要通过相关的技术方法调动宿主免疫 系统的抗肿瘤免疫应答能力，消灭已经系统的抗肿瘤免疫应答能力，消灭已经 形成的肿瘤细胞或抑制其进一步发展。形成的肿瘤细胞或抑制其进一步发展。 zz肿瘤免疫治疗的关键是克服宿主对肿瘤肿瘤免疫治疗的关键是克服宿主对肿瘤 细胞的免疫忽视状态。细胞的免疫忽视状态。 肿瘤体积肿瘤体积 101011 11 1010 8 8 完全缓解完全缓解 化疗、放疗和手术疗法化疗、放疗和手术疗法 免疫疗法免疫疗法 T T淋巴细胞淋巴细胞 肿瘤基因治疗肿瘤基因治疗 树突状细胞树突状细胞 肿瘤特异性淋巴细胞肿瘤特异性淋巴细胞 CTLCTL 手术 复发免疫治疗 肿瘤消失 另一侧新生肿瘤 肿瘤组织减少 zz非特异性主动免疫疗法非特异性主动免疫疗法 非特异性刺激因子非特异性刺激因子 细胞因子细胞因子 肿瘤的主动免疫治疗肿瘤的主动免疫治疗 细胞因子免疫治疗细胞因子免疫治疗 细胞因子适应肿瘤 IFN-肾癌、黑色素瘤、淋巴瘤、 白血病 IL-2黑色素瘤 GM-CSF和G-CSF化疗或骨髓移植后的白细胞 减少 TNF INF- zz特异性主动免疫疗法特异性主动免疫疗法 修饰的肿瘤细胞修饰的肿瘤细胞 肿瘤抗原特异性肿瘤抗原特异性DCsDCs 抗独特型抗体抗独特型抗体 抗原肽疫苗的应用抗原肽疫苗的应用 肿瘤的主动免疫治疗肿瘤的主动免疫治疗 肿瘤抗原特异性肿瘤抗原特异性T T细胞是主要效应细胞细胞是主要效应细胞 肿瘤抗原肿瘤抗原抗原递呈抗原递呈 肿瘤抗原特异性肿瘤抗原特异性T T细胞的激发和功能介导细胞的激发和功能介导 Cytokine CD40L-CD40 CD28-B7-1/B7-2 CD4/CD8-MHC Class II/I TCR Ag MHC Class II/I LFA-1-ICAM CD40L CytokineCytokine T Cell APC Adhension Tumor Cell or 激发有效激发有效T T细胞介导的抗肿瘤反应的物质基础细胞介导的抗肿瘤反应的物质基础 zz肿瘤抗原多肽必需经过抗原递呈细胞（肿瘤抗原多肽必需经过抗原递呈细胞（APCAPC ）加工处理后，形成加工处理后，形成MHCMHC分子复合物，才能分子复合物，才能 被被TCRTCR识别，产生抗原特异性激发信号；识别，产生抗原特异性激发信号； zz还需依赖于还需依赖于APCAPC表达的共刺激分子与表达的共刺激分子与T T细胞细胞 上表达的相应分子结合后产生的共刺激信上表达的相应分子结合后产生的共刺激信 号。号。 肿瘤细胞肿瘤细胞B7B7基因的转染基因的转染 zzCD28-B7CD28-B7介导的共刺激信号对初次免疫应答的介导的共刺激信号对初次免疫应答的 诱导是必需的，主要涉及诱导是必需的，主要涉及T T细胞活化的起始阶细胞活化的起始阶 段段 zzCD28CD28信号诱导其它共刺激分子的表达信号诱导其它共刺激分子的表达 CTLA-4CTLA-4 的表达；的表达；OX40OX40的表达；的表达；4-4-IBBIBB的表达；的表达；ICOSICOS的的 上调性表达；上调性表达；FasLFasL的表达增加的表达增加 zzCD28CD28信号介导淋巴因子分泌增加的效应信号介导淋巴因子分泌增加的效应 肿瘤抗原特异性肿瘤抗原特异性DCsDCs的制备的制备 z细胞性肿瘤抗原体外冲击DC：包括采用灭活的 肿瘤细胞或凋亡的肿瘤细胞负载DC; z合成的肿瘤细胞抗原或抗原肽体外冲击DC; z肿瘤抗原提取物负载DC：目前常用的提取物包 括肿瘤细胞碎片、酸性洗脱肽及mRNA抽提物; z基因修饰的DC：包括肿瘤抗原编码的基因及某 些细胞因子（GM-CSF、IL-7、IL-12等）通过 病毒导入DC。 树突状细胞是体内最重要的抗原递呈细胞树突状细胞是体内最重要的抗原递呈细胞 DC成熟的标志是CD83分子表达,同时高表达共刺激分 子CD80和CD86,摄取抗原的能力下降而激发T细胞活 化的功能增强 入 选 病 例 外周血单核细胞分 化增殖为DCs 肿瘤抗原特异性CTL 自体外周血 T淋巴细胞 造血动员 相关细胞因子 过 继 免 疫 治 疗 规范化放、化疗减低肿瘤负荷 疗 效 评 价 随 访 SCID荷瘤模型 抗原负载 技术方案简图技术方案简图 人肿瘤细胞株 体外诱导凋亡 DendritomaDendritoma免疫治疗的抗肿瘤效应免疫治疗的抗肿瘤效应 zzDCsDCs高表达高表达CD1, CD83CD1, CD83和募集和募集ThTh细胞的共刺激细胞的共刺激 分子分子CD80CD80、CD86CD86和和MHC(HLA DR)MHC(HLA DR)抗原。肿瘤细抗原。肿瘤细 胞与胞与DCsDCs融合，可获得既具有独特肿瘤特异性抗融合，可获得既具有独特肿瘤特异性抗 原又具有原又具有DCsDCs协同刺激作用的杂合体协同刺激作用的杂合体- - DendritomaDendritoma zzDendritomaDendritoma- -杂合体细胞表达肿瘤特异性抗原、杂合体细胞表达肿瘤特异性抗原、 MHCMHC、类抗原和协同刺激分子类抗原和协同刺激分子 ，回输体内，回输体内 具有抗瘤作用。具有抗瘤作用。 DendritomaDendritoma免疫治疗的抗肿瘤效应免疫治疗的抗肿瘤效应 zzAkasakiAkasaki等在小鼠脑肿瘤的研究中得到证实等在小鼠脑肿瘤的研究中得到证实 zzKuglerKugler等临床初步研究显示：行肿瘤细胞等临床初步研究显示：行肿瘤细胞- -DCsDCs 杂合体免疫治疗，可延长病人平均存活期，控杂合体免疫治疗，可延长病人平均存活期，控 制原发病灶，排斥转移肿瘤病灶，且临床并发制原发病灶，排斥转移肿瘤病灶，且临床并发 症少。症少。 zz上述结果表明肿瘤上述结果表明肿瘤- -DCsDCs杂合体免疫治疗具有一杂合体免疫治疗具有一 定的临床应用价值。定的临床应用价值。 肿瘤抗原肽疫苗的应用肿瘤抗原肽疫苗的应用 TCR 识别 MHC/抗原肽复合分子 TCR 抗原肽 MHC T 细胞 抗原递呈细胞 zz 1 1、肿瘤抗原肽疫苗能特异性地激活识别、肿瘤抗原肽疫苗能特异性地激活识别 肿瘤抗原表位的肿瘤抗原表位的CTLCTL； zz 2 2、肿瘤抗原肽疫苗可以直接激活肿瘤抗原肽疫苗可以直接激活CTLCTL，不不 受抗原提呈细胞或辅助受抗原提呈细胞或辅助T T细胞功能缺陷的细胞功能缺陷的 影响；影响； zz 3 3、肿瘤抗原肽疫苗为小分子多肽，容易、肿瘤抗原肽疫苗为小分子多肽，容易 制作和纯化，使用比较安全。制作和纯化，使用比较安全。 肿瘤抗原肽疫苗的应用肿瘤抗原肽疫苗的应用 ELISPOT方法检测可以识别特定抗原肽的特异性 CTL。 zz1 1、过继性细胞免疫治疗、过继性细胞免疫治疗 LAKLAK、TILTIL、肿瘤