他汀类药物与卒中ii级预防ppt课件

刘俊艳 河北医科大学第三医院神经内科 他汀类药物与缺血性卒中II级预防进展 2008-6石家庄会议 脑卒中病人 每12秒有一个中国人发生卒中 每21秒有一个中国人死于卒中 卒中的严峻卒中的严峻 近10年来，我国脑卒中的发病率和患病率 成为发达国家死亡人数的总和。 qq预计预计20202020年，世界疾病负担将是年，世界疾病负担将是 ： 脑血管病脑血管病 心脏病心脏病 抑郁症抑郁症 车祸车祸 他汀预防缺血性卒中他汀预防缺血性卒中/ /TIATIA的中国专家组建议的中国专家组建议 Chinese consensus statement on Chinese consensus statement on statinsstatins in stroke/TIA prevention in stroke/TIA prevention 中华内科杂志2007，1（1）：81-82 专家建议核心内容：7项 1.他汀证据：一级预防 2.他汀证据：二级预防 3.他汀治疗：目标 4.他汀治疗：安全性（肝脏/肌肉） 5.他汀治疗：脑出血风险 6.他汀应用：临床操作 7.混合性高血脂处理 胆固醇与卒中是否相关? LDL-C卒中 冠心病 既往对于血管病的认识 血脂异常 脑卒中 高血压 病理学机制提示： 胆固醇与卒中有相关性 LDL-C在斑块形成中的作用 LDL-C 血管腔 内膜 中膜 LDL-C 被氧化 修饰 oxLDL-C 巨噬细胞 单核细胞 泡沫细胞 淋巴细胞 脂质 核心 平滑肌细胞 胶原纤维 LDL-C在斑块形成中的作用 血管腔 内膜 中膜 淋巴细胞 免疫反应 泡沫细胞 死亡 破裂 脂质核心生长 脂质核心 钙化 大脂质 核心 纤维帽 血小板聚集 动脉粥样硬化易损斑块 富含平滑肌细胞 的厚纤维帽 稳定斑块 不稳定斑块 特点： 薄纤维帽 大量巨噬细胞浸润 平滑肌细胞变少 大脂质核 无明显狭窄 A.薄纤维帽 B.大脂质核心 LDL-C斑块事件链 低灌注性 脑卒中 不稳定斑块斑块破裂血栓形成 稳定斑块斑块体积增加管腔狭窄 稳定斑块的进展过程 不稳定斑块的进展过程 不稳定 心绞痛、MI 动脉源性 脑卒中 猝死 稳定性 (劳力性) 心绞痛 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 2.1mmol/L （80mg/dl）极高危(II) 强化降脂立即启动 标准降脂 2.6mmol/L （100mg/dl） 高危 LDL-C 目标值 他汀 治疗方案 启动他汀 的LDL-C 危险分层 极 高 危 (I) 极 高 危 (II) 高危 40% 他汀类药物预防缺血性卒中/短暂性脑缺血发作的专家建议. 中华内科杂志. 2007;46(1):81-82. 专家建议专家建议澄清的第四个问题：澄清的第四个问题： 他汀治疗他汀治疗 增加肝脏和肌肉的不良反应增加肝脏和肌肉的不良反应? ? 转氨酶升高与他汀剂量有关 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 203040506070 LDL-C 降低百分比(%) ALT 3 ULN的患者百分比 氟伐他汀 (20-80 mg) 洛伐他汀 (20-80 mg) 辛伐他汀 (40-80 mg) 阿托伐他汀 (10-80 mg) 03年12月份更新的数据库 Jacobson TA. Am J Cardiol. 2006;97:44C-51C 孤立性肝源性转氨酶升高肝脏损害 转氨酶升高同时伴胆红素升高，及相应的临床 症状才表示肝脏损害。 Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C) 他汀诱导的转氨酶异常的特点 绝大多数转氨酶升高10 ULN的发生率, % 西立伐他汀 (0.2, 0.3, 0.4, 0.8 mg) 瑞舒伐他汀 (10, 20, 40 mg) 普伐他汀 (20, 40 mg) 阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80 mg) 辛伐他汀 (40, 80 mg) 2535455565 Brewer HB Jr. Am J Cardiol. 2003;92:23K-29K LDL-C降低幅度与CK水平增高的发生率 美国每百万处方的报告率* *出版物、期刊和自发报告 *根据美国FDA不良事件报告系统和IMS2003年2月的处方统计计算得出 2001年9月1日后收到的西立伐他汀的事件报告，不计算在内 03/99 08/99 09/99 02/00 03/00 08/00 09/00 02/01 03/01 08/01 09/01 02/02 03/02 08/02 09/02 02/03 西立伐他汀 总的他汀类 (包括西立伐) 洛伐他汀 辛伐他汀 总的他汀类 (不包括西立伐) 阿托伐他汀 氟伐他汀 普伐他汀 瑞舒伐他汀 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 与他汀治疗相关的横纹肌溶解报告率(美 国报告率*） 现有他汀对横纹肌的损伤都很小 肌酶意义与肌病预防 若患者肌肉症状不可耐受，不管CK水平如何 ，应停用他汀。症状消失，可重新使用原有 或不同的他汀以及同一剂量或较低剂量； 若症状可以耐受，CK正常或轻度升高( 5ULN)，可继续他汀治疗(维持原剂量或减量) 。如CK中度或明显升高，则停用他汀； 发生横纹肌溶解患者，应停止他汀治疗。一 旦恢复，应重新仔细考虑他汀治疗的风险-获 益情况。 脑出血 专家建议专家建议澄清的第五个问题：澄清的第五个问题： 降脂治疗会增加脑出血的风险吗降脂治疗会增加脑出血的风险吗? ? MRFIT: 350,977 MRFIT: 350,977 例男性中风患者例男性中风患者 年龄校正后的死亡率年龄校正后的死亡率 血胆固醇血胆固醇( (mg/mg/dLdL) ) 6 6 年死年死 亡率亡率( (经年经年 龄调整后龄调整后) ) Adapted from Adapted from IsoIso H, et al. N H, et al. N EnglEngl J Med. 1989;320:904-10 J Med. 1989;320:904-10 非出血性非出血性 颅内出血颅内出血 蛛网膜下腔出血蛛网膜下腔出血 DBP115mmHg 脑出血其他相关 因素？ 289 n 该流行病学研究存在重要设计缺陷： BP？ 未能排除可能伴随的社会经济因素(营养不良、酗酒、 吸毒) 未考虑到老年人中3-5%有无症状的出血 未能得到各种临床试验的证实 结果偏倚 胆固醇与脑出血 Adapted with permission from Amarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-2909. 他汀更好 安慰剂更好 *Statin vs usual care. TrialsOdds Ratios (95% Cl) HPS GREACE* MIRACL KLIS* LIPID CARE 4S AFCAPS OVERALL (95% Cl) Heterogeneity HR 0.90 (0.65-1.22) P=.15 1.00.50.20.053.010.0 META分析：90，000人群的他汀研究没有增加脑出血 他汀治疗不会增加脑出血的危险 SPARCL试验：9/88的脑出血 发生在入选时就有脑出血的患者 入选人群出血卒中史2.7%，但其发生出血占整体10% 终终点事件 阿托伐他汀 1.9%(N=45) 安慰剂剂 2.0%(n=48) 出血性卒中 缺血性卒中 无法分型 无事件 N%N% 7 3 0 35 15.5 6.7 0 77.8 2 2 0 44 4.2 4.2 0 91.7 Fishers exact test; P=0.14 研究中共88例脑出血，10%的出血 性卒中终点事件发生在以出血性卒中 作为入选事件的患者 Goldstein LB. 2007美国国际卒中会议(ISC)研究结果公布 LDL降低幅度与出血相关吗? 2006欧洲卒中会议（ESC) SPARCL研究结果公布 On-Treatment Analysis结果 LDL-C 水平无变变化 LDL-C 下降50% LDL-C 至少一次测测量 50% 32.7%39.4%27.9%88% 统计4731例患者的55,046个LDL-C测量值，并将基线LDL-C值 与之后的测量值对比的结果 出血事件没有增加 卒中31% 主要CHD事件37% 需血管再通事件47% 所有CV事件34% SPARCL试验 2007 ISC结论： n他汀治疗会增加部分人群脑出血性风险 n脑出血高风险人群： 既往有脑出血病史 男性，随年龄增长而增加 高血压（大于169/100mmHg） n不必过分担心： 基线LDL-C，LDL下降的幅度 合并用药 病程/吸烟/糖尿病 现有证据表明，对于冠心病患者或冠心病风 险人群中，他汀治疗未明显增加脑出血风险 。 现有资料表明，长期使用他汀类药物是安全 的 。 他汀治疗前及治疗中， 应定期监测临床症状 及肝酶（ALT）、肌酸激酶（CK）变化， 如出现监测指标持续异常并排除其他影响因 素，应减量或停药观察。(供参考：ALT正 常上限3倍，CK正常上限5倍，停药观察 。 他汀预防缺血性卒中/TIA专家建议 他汀的安全性 专家建议专家建议澄清的第六个问题：澄清的第六个问题： 降脂治疗怎样合理选择他汀种类；降脂治疗怎样合理选择他汀种类； 剂量和疗程剂量和疗程? ? 达标后是否可以停药？达标后是否可以停药？ 瑞舒伐他汀5mg阿托伐他汀10mg辛伐他 汀40mg洛伐他汀40mg普伐他汀 80mg氟伐他汀80mg相同临床获益 LDL-C降低幅度相同临床获益相同 选药原则: 选择证据充分的他汀 选择阻断/逆转AS的他汀(降脂外作用) 依从性好的他汀（经济） 2005年来自荷兰临床实践数据的回顾性分析： 阿托伐他汀比其他他汀，更显著降低心血管事件 A S P C F Dieleman, Current Medical Research and Opinion, 2005: 1461-1468 A 阿托伐他汀(10mg) S 辛伐他汀(20mg) P 普伐他汀(40mg) F 氟伐他汀(40mg) C 西立伐他汀(0.2mg) 累积无事件比率 治疗时间（天） 073 阿托伐他汀 vs 其它他汀 RR 0.70 （95% CI 0.55-0.96) 146 219 292 365 438 511584 657 730 0.86 0.88 0.90 0.92 0.94 0.96 0.98 1.00 ASAP 立普妥与辛伐他汀对动脉粥样硬化进程影响的 研究 随访2年 325 名患者 患者群患者群： n n 来自荷兰的来自荷兰的2 2个医疗中心个医疗中心 n n 高胆固醇血症杂合子患者高胆固醇血症杂合子患者 n n 基线值：基线值： LDL-C 212 LDL-C 212 mg/mg/dLdL, TG 50% 斑块仍在进展。60% LDL-C降低相同幅度50% ，阿托伐 他汀组斑块进展低于普伐他汀组。 45% 虚线为平均值 95% 可信区间的上限和下限 LDL-C变化% Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080 对不同的他汀，降低相同幅度的LDL 时，斑块演变却不尽相同。 不同他汀降脂幅度相同，抗AS作用不同 临床试验中，即使LDL-C降低幅度相同，不同他汀的 心血管获益仍有显著差异。LDL-C下降程度只是他汀 作用程度大小的标志 不能根据LDL-C降幅，简单推断他汀的疗效等式 瑞舒伐他汀5mg阿托伐他汀10mg辛伐他汀 40mg洛伐他汀40mg普伐他汀80mg氟伐他 汀80mg相同临床获益 非降脂机制可能不同：抗炎、抗氧化、改善内皮功能 现有他汀不会使胆固醇降得过低 从标准剂量起，剂量每增加一倍，LDL-C 水平降低约6% NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39 剂剂量 阿伐他 汀 辛伐他 汀 洛伐他 汀 普伐他 汀 氟伐他 汀 瑞舒伐 10mg37%27%21%20%15%43% 20mg43%32%29%24%21%48% 40mg49%37%37%29%27%53% 80mg55%42%45%33%33%58% 各他汀不同剂量降LDL-C幅度 多项研究显示：使用大剂量他汀强化 治疗，LDL-C仅降至60-70mg/dL 研究名称治疗药疗药 物及剂剂量基线线LDL-C水平治疗疗后LDL-C水平 PROVE IT阿托伐他汀80mg106mg/dL62mg/dL MIRACL阿托伐他汀80mg124mg/dL77mg/dL TNT阿托伐他汀80mg97mg/dL77mg/dL IDEAL阿托伐他汀80mg121mg/dL81mg/dL SPARCL阿托伐他汀80mg133mg/dL73mg/dL REVERSAL阿托伐他汀80mg150mg/dL79mg/dL ASTEROID瑞舒伐他汀40mg130mg/dL60.8mg/dL METEOR瑞舒伐他汀40mg155mg/dL78mg/dL Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1459-1504. Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285:1711-1718. LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435. Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294:2437-2445. The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559. Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:1071-1080. Nissen SE. et al. JAMA. 2006;295:1556-1565. Crouse III JR, et al. JAMA. 2007;297:1344-1353 血脂达标后，仍需要长期治疗 58项他汀临床试验：治疗组n76,359；安慰剂组n71,962 Law MR. BMJ, 2003;326:1423 控制危险因素是长期的过程 20% 他汀 CCB ASA 20% 30% 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 累积事件发生率（%) 0 1 2 3 给病人的宣教 观念转变：他汀不只是降低LDL的药物，而是 抗AS的药物。至于出血的风险远小于ASA。 降胆固醇治疗的目的不是为了降低LDL-C水平 ，而是要通过降低LDL-C水平减少心脑血管事 件； 胆固醇异常是代谢性疾病，就像血压一样， 不进行控制还会回升，因此需要长期控制