急性有机农药中毒诊治新进展

急性有机磷农药中毒 诊治新进展 北京 100039 军事医学科学院附属307医院 （全军中毒救治专科中心） 我国每年约有近10万吨有机磷农药供 应市场，同时约有近10万人次的急性有机 磷农药中毒（AOPP）病例。其死亡率平均 为10%左右1。现通常按急性胆碱能危象 （ACC）、中间型综合征（IMS）和迟发性 神经病（OPIDP）来介绍有机磷农药中毒 。本文就其诊断与治疗进展做一简介。 ACC IMS OPIDN AOPP M N CNS ChE Instruction of AOPP AOPP ChE ACh 头痛、头晕 烦躁、不安 语言不清 神志障碍 呼吸循环衰竭 M样症状 多数腺体分泌亢进 多数平滑肌收缩增强 N样症状 肌无力、肌颤 呼吸困难 有机磷农药中毒症状与体征 有机磷农药中毒的诊断和鉴别诊断 （一）诊断的重要依据 1、接触史 2、典型中毒症状和体征 瞳孔缩小、大汗流涎、肌颤、呼吸困难、 胃肠道症状和神志改变。 3、专项化验检查 （二）鉴别诊断 诊断要点 1）OP接触史 2）典型症状和体征（M、N、CNS）； 3）化验检查 A、全血胆碱酯酶活力测定； B、OP测定； C、尿中OP分解产物测定。 4）阿托品实验性治疗 5）特殊大蒜臭气味 AOPP患者有轻度M样症状和CNS症 状者，全血ChE活力在50%70%，列 为轻度中毒； 一旦出现肌颤，全血ChE活力在 30%50%，属中度中毒； 如发生神志不清、昏迷及呼吸抑 制者，全血ChE活力一般在30%以下， 则为重度中毒。 混配农药中毒是当前AOPP救治中一个复杂的问题 。其诊断主要根据以下几点：1）病史：应尽量将毒 物瓶及商标说明找到，以便了解毒物性质等。2）临 床表现及体征：如病人除有AOPP的临床表现外，还有 明显紫绀、尿道刺激症状、血尿等，还应考虑有否有 机氮类农药杀虫脒中毒等。3）毒检结果。 易与有机磷农药混配的农药有：氨基甲酸酯类（呋 喃丹、西维因、涕灭威等）、拟除虫菊酯类（溴氢菊 酯（敌杀死）、杀灭菊酯（速灭杀丁）等）和有机氮 类（杀虫脒、双甲脒和去甲双甲脒）等。这些农药中 毒与AOPP的主要鉴别要点除病史和临床表现不同外， 后者体表或呕吐物一般有蒜臭味，而其它类农药一般 无蒜臭味。 有机磷农药与氨基甲酸酯类农药中毒鉴别表 AOPP与溴氢菊酯类农药中毒鉴别表 A O P P 救 治 AOPP急救治疗主要有以下几个环节： 1）清除毒物：如催吐、洗胃、导泻、皮肤洗消等 。 2）解毒：目前尚未发现有效的解毒剂。 3）使“中毒酶”复能：如复能剂。 4）阻断乙酰胆碱合成或释放：迄今尚未发现这类 药物。 5）阻断乙酰胆碱对受体的作用：抗胆碱能药。 6）对抗中毒症状：对症治疗药物。 现在救治中能做到的有1）、3）、5）、6）。 抗胆碱能药 用于AOPP的抗胆碱药有3类： 1）周围作用较强的抗胆碱药：阿托 品、山莨菪碱和樟柳碱等; 2）中枢性抗胆碱药：东莨菪碱、苯 那辛、苯甲托品、开马君和盐酸戊乙 奎醚等; 3）茄科植物。 抗胆碱能药用于AOPP病人的首次用量（mg）* 阿托品用药原则 与复能剂配伍使用：在应用阿托品时，忽视了正确使用复能剂，包 括使用复能剂不及时，复能剂剂量不足、使用方法不当（一开始就静脉 点滴）都会造成体内中毒酶不能得到必要量的恢复，乙酰胆碱将持续体 内积聚，此时不得不频繁地应用阿托品和乙酰胆碱竞争胆碱能受体，以 消除中毒症状，阿托品用量稍减少就会出现所谓的“反跳”，最后导致阿 托品用量过大，甚至中毒。反之，如能早期、足量、合理地使用复能剂 ，只要功能性胆碱酯酶有部分恢复，体内积聚的乙酰胆碱就可以大量减 少，阿托品的用量就可以大幅度减少，同时也不易出现“反跳”，甚至呼 吸肌麻痹。复能剂的使用一般选用氯磷定，轻度中毒使用12天，剂量 35克；中度中毒和重度中毒氯磷定使用35天，剂量第一天10克分做 10次给药，第25天剂量为每天46克2。 早期、足量、快速给药 急性有机磷农药中毒常长病情凶险，发展快，如不能及 时、正确抢救，常导致死亡。引起死亡的原因有：1）呼吸 中枢抑制；2）支气管痉挛合并呼吸道分泌物过多；3）血 管扩张、血压下降、循环衰竭；4）膈肌和肋间肌麻痹，致 使呼吸衰竭；5）中枢性的剧烈惊厥导致通气换气功能障碍 。足量用药不等于过量、大量用药。所谓足量即为阿托品 剂量能迅速较好地对抗M样症状，并出现阿托品化征，这样 既可以取得良好疗效，又可避免阿托品过量或中毒。 阿托品化的主要指标有1：口干、皮肤干燥、 面色潮红；心率在100次/分左右；体温略高 (37.337.5)；小躁动。 出现下列症状体征时，要考虑阿托品过量或中毒 ：中枢神经系统兴奋症状，如：谵妄、狂躁、两手 抓空、胡言乱语、幻听幻视、时空定向障碍甚至昏迷 ；心率120次/分；体温3840；瞳孔由大 变小；肺罗音复现；面色由红变白；阿托品减 量或停药后症状好转。 阿托品过量或中毒时应立即暂停阿托品，密切观 察病情变化。待中毒症状消失后再酌情用维持量阿托 品。阿托品过量中毒也可致肺水肿、脑水肿、呼吸抑 制，呼吸衰竭是其死亡的重要原因。 阿托品中毒与重度AOPP的鉴别要点表 东莨菪碱、山莨菪碱、樟柳碱首量用法见表2。 表2 抗胆碱药用于AOPP首次用量 - 中毒程度 东莨菪碱(毫克) 山莨菪碱(毫克) 樟柳碱(毫克) - 轻度中毒 0.3 10 3 中度中毒 0.5 / / 重度中毒 24 / / - 注：两药伍用时剂量减半。 解磷注射液 2ml/支含 阿托品：3mg 苯那辛：3mg 氯磷定：400mg 组成成分 解磷注射液的用法与用量* ChE复能剂4 目前常用的复能剂有：氯磷定（ PAM-Cl）、解磷定（PAM-I）、甲磺 磷定（P2S）、双复磷（DMO4）、双解 磷（TMB4）等。 常见肟类复能剂性能详见表3。 表3 常见肟类复能剂性能比较表 - 药物名称 氯磷定 解磷定 双复磷 双解磷 - 分子量 172.6 264.1 359.2 446.2 含肟量(%) 79.5 51.9 80.0 64.0 毒性(小鼠LD50 静注毫克/公斤) 12611 17959 12910 726.7 水中溶解度(%) 50 5 25 33 给药方法 静注、肌注 静注 静注、肌注 静注、肌注 透过血脑屏障 不易 不易 部分 不易 血中半衰期(分钟) 61.8 54.0 108.6 126.4 重活化作用 + + + + 阿托品样作用 + + + + 副作用 + + + +(肝毒) - 常用肟类重活化剂首次剂量（g） 一般认为复能剂在体内血药浓度为4微克/毫升才能 达到复能效果3。 肟类药物有四种特性： 一可使磷酰化ChE恢复活性和有部分抗胆碱作用； 二对AOPP引起的肌颤、肌无力和肌麻痹有一定直接对 抗作用； 三是过量可引起正常AChE活性和呼吸肌的抑制； 四对有机磷农药可有直接解毒作用。 该类药早、足、快地使用，可使阿托品用量明显减 少，防止阿托品过量或中毒。 硫胺（VitB1）能抑制氯磷定和解 磷定从肾小管排泄，延长半衰期从而 增加血药浓度，可作为常规用药。 解磷定一天内总量不宜超过12克 。 氯磷定一次使用量不超过2.5克、 一日使用量不超过1012克4。 实验研究结果显示氯磷定等肟类 复能剂在人脑、膈肌及血等体外标本 上对乐果抑制的ChE有复能作用5。 AOPP并发症的治疗 AOPP合并休克的常见原因及其处理：低血容量 性休克。其处理为抗毒治疗的同时积极补充血容量。 补液以晶体为主，兼顾胶体。同时注意维持血液酸碱 、电解质平衡。中毒性休克。它的处理除扩容外， 应加强抗毒治疗，纠正酸中毒及低钾，适当应用血管 活性药物及作用于微循环的药物（654-2、东莨菪碱 等）或许能够奏效。心源性休克。有资料提示，有 机磷毒物可引起中毒性心肌病变，导致心肌收缩力减 弱和冠状动脉供血不足而继发心衰。 此时，除上述治疗外，重点在于控制心律不齐， 适当给予洋地黄类强心剂，并给予心肌营养药，如 ATP、辅酶A、极化液等。 有机磷毒物对脑组织有毒性作用，一出现下列征象即可降 颅压治疗：有脑水肿的征象；长期昏迷；心肺复苏后， 呼吸、心跳已恢复，但仍昏迷；经鉴别诊断为阿托品过量中 毒。 防治脑水肿措施有：脱水利尿。常选用20%甘露醇或25% 山梨醇250毫升快速静滴，1530分钟滴完，每68小时1次。 或速尿2040毫克，静注，每天23次。注意水、电解质平衡 。使用肾上腺皮质激素。地塞米松大剂量短程治疗，每日30 60毫克，分数次静脉给药。低温疗法。给氧。应用止 惊药物。常用止惊药物有地西泮1020毫克，静注，不用巴比 妥类以免增加呼吸抑制。保护脑细胞药物。如r-氨基丁酸、 三磷酸腺苷、胞二磷胆碱等。 AOPP易合并肺部感染原因有：呼吸道分泌物增 多，易于返流入肺；长期昏迷卧床，分泌物易于误 吸入肺；呕吐物或洗胃液易于返流入肺；支气管 痉挛，分泌物不易引流出体外；经大量阿托品治疗 后，支气管分泌被抑制，痰液干结，不易咯出。 其感染多为复合性感染，治疗原则为：首选静 脉给予足量广谱抗生素；超声波雾化吸入抗生素、 糜蛋白酶及解痉药（如氨茶碱、地塞米松）；昏迷 病人应及时吸痰，多给病人翻身拍背以利痰液引流， 插管病人要特别注意插管后护理；已清醒病人鼓励 多咳嗽、咯痰，并适当进食以增强抵抗力；保持大 便通畅，必要时经肛门灌肠。 血液灌流（丽珠树脂罐）的适应 症为：服毒量较大、血中游离的有 机磷农药含量较高；重度中毒合并 肝功能不全；治疗中抗毒药物如阿 托品过量致严重中毒,而一般常规治 疗无效。血液灌流过程中，由于活性 炭也可以吸附抗毒药物，故要适当增 加抗毒药物的用量。 AOPP心脏损害的发生率很高，在预防治疗上主要 有以下几点：1)中毒者均常规作心电图；2)出现心律 失常迅速处理；3)Q-T间期延长者静滴极化液及能量 合剂，对已有心力衰竭者可选用正性肌力药物；4)注 意发现心慌，胸闷等猝死的先兆征象，对心力衰竭基 本控制、临床症状及体征消失者，由于ChE活力较低 ，广泛的心肌损害尚未得到完全恢复，尤其是传导障 碍未能解除，对阿托品有一定依赖性，当受到某些刺 激，如下床活动，用力排便就可加重心律失常，可再 次诱发心力衰竭，甚至心脏骤停，所以应尽力减少上 述刺激，保护心脏；(5)若发现猝死应立即心肺复苏 。 AOPP洗消 通常彻底洗胃的指标为：1）用清水洗胃时，洗出 液清澈，两人闻过公认无农药气味；2）用高锰酸钾 溶液洗胃时，洗出液除清澈、无味外，其颜色与进胃 时的颜色一致，即紫红色；3）如有条件，应测定洗 胃液农药浓度，以测不到农药为准。 反复洗胃无时限规定。有些有机磷农药如敌敌畏 存在胃肠血胃肠循环，故应定期反复洗胃。 首次洗胃液总量约需2万至3万毫升，对重症病人 需保留胃管，以后每24小时洗胃一次，每次1千至5 千毫升，直至上述标准为止。 常用洗胃液有清水、碳酸氢钠溶液与高锰 酸钾溶液。用较高浓度的高锰酸钾溶液洗胃对 胃粘膜有刺激作用。经试验证实以1/10000 1/5000的浓度较佳，前者对敌敌畏的降解半衰 期为1.1分钟，后者为0.5分钟。 在紧急情况下，可采取温清水（2530） 洗胃。洗胃时，每次灌入洗胃液量以300500 毫升较合适。洗胃越早越彻底越好，但不要受 6小时胃生理排空时限的限制，即使服毒时间 已越过12小时或更长，胃内仍有残留毒物存在 ，也应予清洗。 “切开洗胃”（剖腹造瘘洗胃）适用 于经口中毒者、反复插胃管不成功、胃内 容物太多而胃管不能洗出、服毒量大又未 曾呕出的病情危重者。此法优点为手术比 较简单易行，洗胃彻底，不易为胃内食物 堵塞。缺点是增加手术创伤，增加感染机 会，并可能使毒物污染腹腔。此法应严格 掌握适应症，绝对不能滥用。手术时，一 定要采取措施以防毒物污染腹腔。 口服AOPP者呕吐物带血或咖啡色样物或插入胃管后发现胃 出血时，只要全身情况允许，原则上均应洗胃。因胃出血而放 弃洗胃往往得不偿失，但胃出血时洗胃要注意： 应降低洗胃液的温度，用冷水甚至4的冰水配制洗胃液； 洗胃液中加入去甲肾上腺素，每100毫升加4毫克； 洗胃动作应轻柔，如为机械负压吸引洗胃,应降低负压，以 免加重对胃粘膜的损伤； 洗胃后绝对不能拔除胃管，以便随时观察出血情况，并可从 胃管灌入局部止血药； 胃出血严重则按上消化道出血给予全身治疗，如使用安络血 、立止血、纤溶抑制剂(6-氨基乙酸等）、抗酸剂（氢氧化铝 ）、制酸剂（甲氰咪呱、奥美拉唑）等，必要时补液、输血。 皮肤中毒患者应脱去污染衣物，彻底 清洗体表皮肤。几乎所有有机磷农药均可 用碱性液体作为皮肤洗液，如普通肥皂水 、1%碳酸钠溶液及35%小苏打水等。即 便是碱性液在清洗过程中能使某些有机磷 农药生成更毒的农药也来不及吸收而被冲 掉。洗衣粉及浴液不宜使用。清水也是很 好的洗液，但绝对禁用各种浓度的酒精溶 液，因其可增加毒物吸收。 活性炭具有强大的吸附作用，10克活性炭可吸附1 克毒物。通常是在第一次大量洗胃后从胃管分次灌入 50100克活性炭与200400毫升水制成的混悬液， 然后，给予盐类泻剂（硫酸镁等）导泻。由于下述原 因一般常规洗胃不用活性炭：洗胃液在胃中停留时 间短，活性炭未能充分发挥其吸附作用即被吸出； 口服中毒者洗胃液总量常达23万毫升，需要大量活 性炭；活性炭洗胃液浓度低,起不到吸附作用，浓 度高易与胃中食物一起堵塞胃管。总之，对活性炭洗 胃的利弊仍需做进一步的探讨。 中间型综合征的临床表现 1987年Senanayake等报道了AOPP引起的第三种神经毒性表现，因其发 生于ACC和OPIDP之间故而得名“IMS”。其临床表现为：AOPP后14天， 个别发生在第7天，患者ACC已消失，意识清醒，但可出现声音嘶哑、吞咽 困难或复视、抬头力弱、胸闷气短和呼吸困难等；神经科检查发现第 和、对颅神经运动支支配的肌肉常被累及，表现为睁眼困难、眼球 活动受限、吞咽发呛；少数病例还可有咀嚼肌无力，面部表情肌运动受限 ，屈颈肌肌力减弱，不能抬头；肢体近端肌肉肌力减退，肩外展和屈髋困 难，严重者因呼吸肌麻痹可出现不同程度的呼吸困难，并因进行性缺氧而 表现焦虑、烦躁不安、大汗和紫绀、意识障碍，甚至死亡；当有呼吸肌麻 痹时，大多数患者膝和跟腱反射减退或消失，未见感觉障碍；神经肌电图 检查见正中神经运动和感觉传导速度以及腓神经运动传导速度均正常。在 IMS发生2448小时后，以20赫兹和50赫兹高频率持续刺激腕部正中神经 或尺神经，发现母短展肌和左小指展肌的肌肉反应波幅进行性递减，类似 重症肌无力反应，但低频率刺激未见波幅改变，也无强直后易化现象；全 血或红细胞ChE活性在IMS发生时仍明显低于正常。IMS一般持续223天， 个别长达1个月。IMS在恢复期中肌群恢复有一定的规律。其症状中颅神经 支配肌肉肌力恢复最早，其次为呼吸肌，再次为肢体肌群，颈部肌群最后 恢复。 IMS病因尚不清楚。目前发现这类 病人血中ChE活力低下。有人认为有 机磷中毒导致神经肌肉接头生物膜上 钠、钙离子通道功能紊乱，钙离子流 量低于钠离子流量是有机磷化合物对 神经肌肉接头有害的作用因素。 IMS的诊断与鉴别诊断 AOPP致IMS与“反跳”和 “OPIDP”的区别详见表4、5。 IMS与有机磷农药中毒“反跳”的鉴别表 - 项 目 IMS “反跳” - 发病时间 27天 28天 临床特征 急性胆碱能危象消失后突发 急性胆碱能危象后重新 肌无力或麻痹为主 出现有机磷农药中毒的 表现，无神经麻痹现象 神经肌电图 高频率持续刺激神经肌肉反应波幅 无异常变化 进行性递减 阿托品治疗 无效或疗效不定 有效 恢复期 232天 16天 农药品种 乐果、氧化乐果、倍硫磷、久效磷、 乐果、甲胺磷、敌敌畏等 敌敌畏等 病因 不明确 继续吸收，农药种类不同，阿托品 及复能剂停用过早或减量过快，输液不 当及体内严重损害等 - IMS与“OPIDP”的鉴别表 - 项目 IMS “迟发性神经病” - 发病时间： 27天 23周 受罹部位： 肢体肌肉 近端 远端 颈部肌肉 + - 颅神经 + - 呼吸肌 + - 神经肌电图： 高频率持续刺激神经肌肉 失神经电位 反应波幅进行性递减 恢复期： 232天 612月 农药品种： 乐果、氧化乐果、倍硫磷、 敌百虫、甲胺磷、溴苯磷等 久效磷、敌敌畏等 - IMS治疗1、4、6、7 IMS救治成功的前提是有效给氧人工呼吸。在抗胆 碱能药的辅助下，重复使用足量复能剂是逆转呼吸衰 竭的关键。双复磷和HI-6均已用于AOPP的救治，并获 良好疗效。但前者国内未生产，后者未入药典，故氯 磷定为目前治疗呼吸肌麻痹的首选药物。 其具体用法如下：每隔1小时肌注1克，连续3次； 再每隔2小时肌注1克，连续3次；再改为维持量1克肌 注，46小时一次。依病情可连用23日。 治疗AOPP的同时，还应及时治疗有机磷农药配方 中的有机溶剂所致的细胞毒性作用。可给予大剂量的 肝太乐，如0.5克，静脉点滴，1日2次。另外内科综 合治疗也必不可少。 OPIDP临床表现1 AOPP引起OPIDP多是在其急性中毒症状消失后12 周患者开始发病，有的延迟到35周起病。临床起病 突然，首先累及感觉神经，逐渐累及运动神经，初多 见于下肢远端部分，然后逐步发展可波及上肢。感觉 异常表现为指、肢端麻木疼痛，逐渐向肢体近端发展 ，范围扩大，疼痛加剧，重时甚至不能触摸任何物件 ，脚不能着地。约经过两周，疼痛逐渐减轻，较为麻 木，早期出现神经营养性水肿；运动障碍表现为肢体 无力，共济失调，逐渐发展为弛缓性麻痹，出现垂足 ，垂腕，腱反射消失。重者可出现肢体远端肌萎缩。 少数病例后期可发展为弃挛性麻痹，神经-肌电图检 查显示神经原性损害。另除有周围神经损害外，有的 病例可伴有颅神经麻痹或锥体束征，有的伴有植物神 经功能障碍。总之，OPIDP的病象变化多端。 OPIDP诊断 OPIDP的诊断依据主要有: 1)确切的有机磷农药中毒及救治史； 2)急性中毒症状消失后12周患者开始 发病，有的延迟到35周起病； 3)典型的发病过程及临床症状、体征， 神经-肌电图检查显示神经原性损害； 4)3个月到半年后开始恢复； 5)除外其他疾病所致。 有机磷迟发性周围神经炎属于AOPP引起OPIDP， 其发病机理与神经病靶酯酶(NTE)有关。也有研究认 为具有迟发性神经毒性的有机磷使钙调蛋白激酶及细 胞骨架蛋白代谢发生障碍，造成轴浆运输减慢，使轴 索内大量神经微丝及远端线粒体蓄积，崩溃的线粒体 释放钙离子进入轴索，破坏了细胞膜内外离子梯度的 调节机理，造成结间局灶性水肿、变性，并逐步扩展 到整个轴索远端。有研究发现，AOPP后有部分病人的 迟发性神经病变可表现为格林巴利综合症。 OPIDP治疗 OPIDP的治疗目前尚无特异治疗 方法。可