免疫抑制剂在风湿免疫科的应用［ppt课件］

免疫抑制剂经历了半个世纪的发展历程，根据合 成方法、作用机制可以分为很多类别。 时至今天，免疫抑制剂的临床使用领域已经远远 超过减少移植引起的排斥反应，所有的免疫系统疾病 都有涉及，如风湿免疫科、血液科、眼科、皮肤科、 肾病内科等，目前临床上用于治疗的疾病多达几十种 之多。 佳健免疫抑制剂 1.环孢素 2.吗替麦考酚酯 3.他克莫司 4.西罗莫司 环孢素 吗替麦考酚酯 他克莫司 西罗莫司 1.环孢素 移植领域划时代的药物，属第三代高效免疫抑 制剂。其免疫抑制机理为抑制活化的T细胞产生细 胞因子，特别是抑制白介素2（IL-2）的合成，抑 制T细胞的增殖和活化，从而抑制T细胞介导的免 疫反应。它仅抑制T细胞介导的细胞免疫而不致显 著影响机体的一般防御能力。 环孢素用于预防及治疗肾、肝、心、心肺联合 ，肺或膜，角膜等同种异体移植的排斥反应；治疗 以前接受其它免疫抑制剂无效患者的移植排斥反应 ；预防及治疗骨髓移植后的排斥反应，移植物抗宿 主疾病（GVHD）。 产自中国最大的软胶囊生产基地广东仙乐制药 有限公司的赛洛明环孢素软胶囊： 是国内唯一按进口标准生产的环孢素； 原研配方，国内药效最稳定的微乳化环孢素。 作为一种强力的新型免疫抑制剂，他克莫司 主要通过抑制白介素-2的释放，全面抑制T淋巴细 胞的作用，较环孢素（CsA）强100倍。近年来， 作为肝、肾移植的一线用药，已在日本、美国等 14个国家上市。临床实验表明，其在心、肺、肠 、骨髓等移植中应用均有很好的疗效。 3.他克莫司 康任他克莫司是国内唯一获得欧洲药品管理局（EMA ）审批的他克莫司仿制药，临床实验表明，康任参比普乐 可复具有生物等效性： 需要注意的是，需要注意的是， 他克莫司口服生物利他克莫司口服生物利 用度比较低，药动学用度比较低，药动学 个体差异大，因此用个体差异大，因此用 药过程应针对不同的药过程应针对不同的 患者给于不同的治疗患者给于不同的治疗 方案。方案。 作为免疫抑制剂西罗莫司的作用机制在于它能阻断T 淋巴细胞活化的后期反应，抑制细胞从G1期进入S期， 阻断白细胞介素-2(IL2)与其受体的结合，使Tc、Td 细胞不能成为具有免疫应答作用的致敏性T淋巴细胞， 发挥免疫作用。 西罗莫司被美国FDA批准用于使用鸡尾酒疗法病人中 撤除环孢素后预防肾移植排斥的维持使用。这项新适应 症允许在低中度免疫风险病人肾移植24个月后撤除环 孢素。 4.西罗莫司 瑞帕明西罗莫司口服液产自福建科瑞药业有限公 司。 福建科瑞药业有限公司是国家医药管理局福建省 微生物研究所与美商合资的科技型制药企业。科瑞生 产的免疫抑制剂于1997年获得美国食品与药品管理局 （FDA）认证，销往国内外市场，其口服液于2002 年 获得中华人民共和国药品GMP证书。 公司斥巨资开发的高效免疫抑制剂雷帕霉 素（西罗莫司）完善了免疫抑制用药系统，满足 了广大医生患者的临床需要。公司的技术依托单 位国家医药管理局福建省微生物研究所曾于国内 率先研制成功由真菌产生的新型免疫抑制环 孢素，各项重大研究成果在国内外均有相当的影 响。 风湿免疫病学是一门年轻的临床医学学科 ，由于起步较晚，人们对风湿免疫性疾病的认 识尚浅。 风湿免疫性疾病主要指侵犯关节、肌肉 、骨骼及关节周围的软组织，如肌腱、韧带、 滑囊、筋膜等部位的病。 常见风湿免疫病包括各类自身免疫 性结缔组织病，系统性红斑狼疮、系 统性血管炎、银屑病关节炎、类风湿 性关节炎等。 临床上有多种药可用于治疗风湿免疫性疾病 ，环孢素被证实有效治疗这一系列风湿免疫性 疾病。 与其它免疫抑制剂相比，环孢素的主要优 点为无骨髓抑制作用，可用于重症类风湿关节 炎，特别对型狼疮肾炎有广泛应用。用药期 间应查血常规、血肌酐和血压等。（详细用药 指南请参照说明书。） 环孢素（CsA）治疗风湿病有免疫介导和非免 疫介导两方面的作用机制： 免疫介导：CsA与T淋巴细胞膜上的高亲和力受体蛋 白结合，并被动弥散通过细胞膜，在分子水平上干 扰转录因子与IL-2助催化剂的结合，抑制IL-2mRNA 的转录，进而抑制IL-2的生成及其受体的表达，使 细胞毒T淋巴细胞的聚集作用减弱，从而减少其他 细胞因子的产生与聚集，使炎症反应减轻或消失。 非免疫介导： 减少肾血流量，降低肾小球滤过压。它通过神 经钙调蛋白，可逆性抑制T淋巴细胞增殖，主要靶细 胞是Th细胞；还可特异性抑制T淋巴细胞IL-2的产生 ，发挥选择性的细胞免疫抑制作用。CsA能够抑制PHA 等有丝分裂原、抗CD3单克隆抗体及同种异体抗原刺 激引起的T淋巴细胞活化和混合淋巴细胞反应。CsA的 特点是选择性地作用于T淋巴细胞，对骨髓中的各系 细胞无影响。 环孢素在各种风湿免疫疾病应用汇总 一、系统性红斑狼疮一、系统性红斑狼疮 二、系统性血管炎二、系统性血管炎 三、银屑病关节炎三、银屑病关节炎 四、类风湿性关节炎四、类风湿性关节炎 近10年来红斑狼疮的生存率明显提高，但 狼疮肾炎导致的肾功能衰竭及感染仍是其死亡 的主要原因，而且治疗十分棘手。狼疮性肾炎 的发病机制主要由于T、B细胞功能异常，机体 产生自身抗体，并与自身细胞形成免疫复合物 ，以及各种细胞因子的基因表达增强，炎症因 子大量产生，导致免疫复合物介导的损伤。 因此对于狼疮性肾炎的治疗主要有两条途径 ： 免疫抑制剂减少免疫复合物的产生， 抑制炎症反应，减轻病理损伤。（狼疮性 肾炎的治疗请参照前面肾病内科中的治疗 指导） 血管炎是一种系统性、坏死性血管炎， 属自身免疫性疾病。该病主要侵犯小血管， 包括毛细血管、小静脉或微动脉，但也可累 及小和（或）中型动脉，故需与结节性多动 脉炎相鉴别。 治疗可分三个阶段： 诱导期，维持缓解期和治疗复发。 诱导期和维持缓解期的治疗可使用 糖皮质激素，环磷酰胺，硫唑嘌呤，甲氨 蝶呤等免疫抑制剂； 复发的治疗： 大多数患者在停用免疫抑制剂后可能复发。典 型的复发发生于起病最初受累的器官，一般比初 次发病温和，但也可能引起主要器官受损导致进 一步的功能障碍。少数进入终末期肾功能衰竭者 ，需要依赖维持性透析或进行肾移植，肾移植后 仍有很少数患者会复发，复发后仍可用糖皮质激 素和免疫抑制剂治疗。经糖皮质激素联合免疫抑 制剂治疗后其一年生存率达80%100%，五年生存 率已从未治疗患者的10%提高到约70%80%。 环孢素(Cyclosporin,Cs) 美国FDA已通过将其用 于重症银屑病治疗，对皮肤和关节型银屑病有效， FDA认为一年内维持治疗，更长期使用对银屑病是禁 止的。常用量3-5mg/公斤/日，维持量是2-3mg/公斤/ 日。Cs的主要不良反应有高血压、肝肾毒性、神经系 统损害、继发感染、肿瘤及胃肠道反应、齿龈增生、 多毛等。不良反应的严重程度、持续时间均与剂量和 血药浓度有关。服药期间应查血常规，血肌酐和血压 等。 类风湿性关节炎的免疫抑制剂疗法： 适用在其它药物无效的严重类风湿性关节炎患者， 停药情况下或激素减量的患者，常用的有硫唑嘌呤，每 次50mg，每日23次。环磷酰胺每次50mg，每日2次。特 症状或实验室检查有所改善后，逐渐减量。维持量为原 治疗量的1/22/3。连续用36个月。副作用有骨髓抑 制、白细胞及血小板下