常用妇科肿瘤标志物的临床应用

单击此处编辑母版标 题样式 单击此处编辑母版副标题样式 *1 常用妇科肿瘤标志物 的临床应用及意义 肿瘤标志物（tumor marker） n1978年 Herberman 提出此概念 n定义： n指在恶性肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤细胞的 基因表达而合成分泌的或是由机体对肿瘤反应而 异常产生和/或升高的、反映肿瘤存在和生长的一 类物质，包括蛋白质、激素、酶及同工酶、多胺 及癌基因产物等。存在于病人的血液、体液指在 恶性肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤细胞的基因 表达而合成分泌的或是由机体对肿瘤反应而异常 产生和/或升高的、反映肿瘤存在和生长的一类物 质，包括蛋白质、激素、酶及同工酶、多胺及癌 基因产物等。存在于病人的血液、体液 特 征： n1. 必须由恶性肿瘤细胞产生，并可在血液、 组织液、分泌液或肿瘤组织中检测出 n2. 不应该存在于正常组织和良性疾病中 n3. 某一种肿瘤的肿瘤标志物应该在该肿瘤的 大多数患者中检测出来 n4. 临床上尚无明确肿瘤证据之前最好能测出 n5. 肿瘤标志物的量最好能反映肿瘤的大小 n6. 在一定程度上能有助于估计治疗效果、 预测肿瘤的复发和转移 n4. 血浆蛋白，如2-巨球蛋白（2-M） n5. 细胞代谢产物，如脂质相关延酸 n6. 肿瘤抗原，如癌抗原19-9(CA19-9)、 癌 抗原-125（CA-125） n7. 癌基因和抑癌基因蛋白产物，如Ras基因 蛋白,p53抑癌基因蛋白 n8. 微量元素，如砷、铜、铁、硒、锌 肿瘤标志物的优缺点 n优点 n1、标志物阳性及其数值可协助提供诊断肿 瘤的来源及负荷量 n2、属于无损伤检查，可多次重复检查 肿瘤标志物的优缺点 n优点 n3、方法简单，基层医院也可以检测 n4、能获得客观数值可用于随访 肿瘤标志物的优缺点 n缺点 n1、现有临床用标志物特异性较差 n2、对早期癌不敏感 n3、标志物生成能力随癌细胞突变而变化 4、其数量可因癌以外的因素增减 肿瘤标志物的优缺点 n缺点 n5、试剂盒及检测方法尚未标准化 n6、同类的标志物使用不同的名称（CA125 、CA602、CA120为同类物） n7、联合检测受价格制约 理想的肿瘤标志物应具有以下几 个功用 ： n1筛查 意味着亚临床或症状前诊断。有 癌瘤特异性和高度敏感性及有效的阳性预 测值，检测方法与费用易于接受和实施。 更理想：表明存在，提示部位。 n2诊断 可以用于解释症状、判断肿瘤 的存在或除外癌瘤、鉴别诊断。 n3处理及预后 治疗干预的重要佐证， 特别是初始治疗及手术或放疗、化疗后是 否继续治疗，以及亚临床疾病时的治疗选 择。预测治疗效果的重要指标。 n 4监测 定期检测可以有效地监测病情， 减少抗癌药物的损害，及早发现复发和及 时处理。 肿瘤标志物在临床应用方面的 作用 ： n1. 肿瘤普查及肿瘤高危人群的筛选。 n2. 肿瘤的诊断与鉴别诊断：及早检查肿瘤 的存在有利于肿瘤的早期诊断。由于肿瘤 标志物的特点，因而有助于肿瘤性质的鉴 别诊断，帮助判定肿瘤的原发脏器和组织 学类型。 n3. 辅助治理效果的判定。在肿瘤治疗前、中 、后检测肿瘤标志物的水平可帮助了解治 疗效果及监测有无早期复发和转移。 n4. 影响肿瘤预后的一些高危因素常常与肿 瘤标志物有密切关系，故肿瘤标志物尚可 对肿瘤的预后有诊断意义。 常用妇科肿瘤标志物 nCA125 n是Best（1981）以卵巢浆液性囊腺癌细胞株 OVCA433作为抗原所产生的单克隆抗体 OC125所识别的一分子量为200, 000的糖蛋 白 CA125与卵巢癌 nCA125被认为是目前卵巢上皮癌最好的标志 物，其血清正常阈值一般定为35U/ml，是 目前研究最多及应用最广的妇科肿瘤标志物 。 nCA125阈值为35U/ml时 n卵巢上皮癌的阳性率为75.5 n卵巢非粘液性上皮癌的重要指标，其敏感 性为8096.7，特异性为7589 n粘液性腺癌的阳性率较低，为53.8 nCA125的敏感性与FIGO分级有关，期约 50，期约75，期约91，期约 98，高于正常值 n浓度与FIGO分级有关，期别越晚水平越高 ，Markowska报道期平均水平20U/ml ，期393U/ml，期689U/ml n与肿瘤大小有关，10cm者100升高 n与肿瘤的组织学分级关系尚不清楚，虽有 报道高分化者低于中或低分化者 nCA125对卵巢癌的诊断、鉴别诊断，尤 其是对其疗效判定、观测预后及预测 复发具有重要意义 nCA125检测被认为是一项经济方便的早期检 查手段，CA125升高比临床诊断提前至少一 年的时间，连续检测CA125或与阴道超声联 合应用可提高诊断的特异性和敏感性 nCA125尚不能作为在人群中筛查散发型卵巢 癌的指标 n对于绝经后妇女，术前血清CA125水平对于 区分盆腔包块良、恶性十分有效 n手术绝经或闭经后的患者CA125阈值应设定 在1620 U/ml n一项多中心的前瞻性研究表明，区分良恶 性包块，CA125准确率为77，盆腔检查76 ，超声检查74，而用对数回归分析，三 者均为阴性未发现一例卵巢癌 nCA125检测的价值优于超声检查但不及盆腔 检查 n卵巢癌经过手术或综合治疗后，由于肿瘤 负荷的减少，CA125水平有明显变化，其下 降幅度和下降后的稳定期长短是评价疗效 的良好指标,与病情发展符合率可高达93 nCA125可用来预测理想肿瘤细胞减灭术的成 功率 n将理想肿瘤细胞减灭术定为术后残余灶最 大直径1cm，统计发现其可能性随术前血 清CA125水平的上升而下降 n界限值500U/ml n但也有学者对此持否定态度 n仍需大样本的研究来探索术前CA125水平预 测理想减灭术的可能性及其确切的临界值 nCA125水平下降后复又上升（CA125上升包 括其在正常值即35U/ml之内的持续上升） ，提示肿瘤复发 n系列性检测可先于临床诊断117个月（平 均34月）发现复发病灶 nCA125可预测二探时有无病变存在，二探前 CA125水平与残余病灶正相关 n有学者认为，将20U/ml作为考虑是否需要 做二探术的界限可能更恰当些 nCA125水平监测不能代替二探术 nCA125是很好监测治疗效果的指标，并且与 治疗后生存状况的改善相关 nCA125半衰期增长或者治疗的最初几个月降 低不超过7倍说明疗效不好 n化疗期间其值的变化可能为预测患者的生 存期提供重要参考 n最近有研究指出，CA125是最重要的预后指 标，尤其是在3个化疗疗程后更具意义，连 续的CA125监测是评价疗效和预测病情转归 更可靠的方式 CA125与子宫内膜癌 nCA125在子宫内膜癌中的总体阳性率较低， 仅为1133.9，但随着疾病的进展，尤 其伴有子宫外浸润的病例，CA125阳性率有 明显增高倾向 n与肿瘤复发有关，对监测复发有一定价值 nCA125在子宫内膜癌治疗效果监测和预后判 断方面还缺乏可靠的实验依据，其临床应 用价值有待探讨 CA125与子宫内膜异位症 n异位的子宫内膜可以分泌CA125早已得到证 实，异位内膜病灶中CA125浓度高于正常子 宫内膜细胞，子宫内膜异位症使子宫内膜 细胞表面的CA125易进入血流 n血清CA125浓度的测定多应用在怀疑有深度 子宫内膜异位病灶或III、IV期的子宫内膜 异位症 nCA125值多数在100U/ml以下 n由于CA125测定在诊断子宫内膜异位症中特 异性较高而敏感性较低，因而一致认为单 独用于诊断子宫内膜异位症的价值有限 n通常将CA125和抗子宫内膜抗体测定与超声 检查、CT、MRI联合应用，以增加诊断的 可靠性。 n由于CA125测定在诊断子宫内膜异位症中特 异性较高而敏感性较低，因而一致认为单 独用于诊断子宫内膜异位症的价值有限 n通常将CA125和抗子宫内膜抗体测定与超声 检查、CT、MRI联合应用，以增加诊断的 可靠性。 CA19.9 n CA19.9是结肠癌细胞株产生的单抗所识别 的抗原，是消化道肿瘤的标记物 n卵巢癌有3753的阳性率，临界值为 40U/ml nCA19.9检测的敏感性因卵巢癌组织类型的不 同而有区别，对非黏液性的敏感性只有27 ，不如CA125，但对卵巢黏液性癌较敏感， 其升高率可达83.8 n因此，CA19.9主要是对检测黏液性癌及透明 细胞癌有较高敏感性 n对于术前呈现高值的患者进行动态监测， 能作为观测疗效的良好指标 n临床常将CA19.9与CA125联合检测，用于卵 巢癌的诊断及病情监测 AFP（胎甲球蛋白） nAFP是由胚胎的卵黄囊及不成熟的肝细胞产 生的一种单链糖蛋白，分子量约69,000，胚 胎血清中可检测出极高量的AFP n随着胚胎的发育成熟、卵黄囊退化及肝细 胞的成熟，血清内AFP相应减少，出生1年 后其浓度一般低于20g/ml n检测域值为1020g/ml nAFP是卵巢恶性生殖细胞肿瘤敏感而特异的肿瘤 标志物，特别是内胚窦瘤及胚胎细胞癌中更高， 这对于鉴别卵巢肿瘤的类型很有价值 n血清检测阳性可作为治疗后随诊的一项有效标记 ，临床完全缓解患者AFP轻度升高也可预示癌瘤 的残存和复发 CEA（癌胚抗原） nCEA是一种分子量约为200,000的糖蛋白， 它是一非特异性的上皮性肿瘤标志物 n临床应用最早的肿瘤标志物之一，临界值 为5g/ml n在炎症及许多良性疾病，结、直肠癌、乳 腺、肺、胰、胃、卵巢癌、子宫内膜癌、 宫颈癌、阴道癌中均见高水平的血清CEA nCEA在包括各种类型及各个临床期别的卵 巢上皮癌中灵敏度约1040 n高水平的CEA主要见于黏液性细胞癌 nCEA与肿瘤分化程度、临床期别相关 nCEA作为标记物可先于临床诊断16个月 预测3457卵巢癌患者的复发 n血清CEA持续地降低并保持低水平与良好 的预后直接相关 n一般手术彻底切除妇科肿瘤后48周血清 CEA水平降至正常。 SCCA（鳞状细胞癌抗原） n1977年从子宫颈鳞癌的肝转移灶中提取的 一种蛋白质，分子质量约为48，000 n该抗原在子宫颈癌、肺癌、皮肤癌、食管 癌、喉癌等肿瘤组织中高表达，是目前为 数不多的宫颈癌肿瘤标志物之一 nSCCA主要存在于含鳞癌成分的宫颈癌中， 对宫颈腺癌的意义较小 n临界值为1.5ng/ml，SCCA的阳性率分别为 ：0期12.4、I期30.040.0、II期60.0 70.0%、III期及IV期80.090.0 n近期研究表明，术前血清SCCA水平与宫颈 癌的临床分期、肿瘤病灶大小、间质浸润 深度、淋巴结是否累及等因素具有相关性 nSCCA值的改变与疾病进展或好转的变化是 一致的 n如果应用化疗，化疗后的病情改变也与 SCCA值的改变一致 n治疗后23个月SCCA水平持续升高往往意 味着治疗失败 nSCCA先于临床26个月发现复发病灶 n即使治疗前SCCA阴性，当癌瘤复发时， SCCA也仍有可能出现阳性反应 n因此，SCCA是对宫颈癌病情监测的一个很 好的标志物，对患者治疗方案的确定提供 了有意义的信息 HCG（绒毛膜促性腺激素） nHCG是一种糖蛋白激素，分子量为36000， 由、两个亚基组成，正常情况下由妊娠 胎盘滋养细胞产生，非孕期多为肿瘤产生 n在肿瘤中，亚基的监测更为重要，其域值 为3.1ng/ml，是滋养细胞肿瘤非常重要的标 志物 n-HCG是各种肿瘤标志物中敏感性和特异性 最高的一种，对绒毛膜癌、卵巢原发性绒 癌、胚胎癌具有特异性诊断价值，混合性 生殖细胞肿瘤中也有升高 n每产生1 IU HCG需要105个滋养细胞工作一 天，血清HCG浓度与肿瘤体积有很好的相 关性 nHCG的含量可以反映体内生长活跃的滋养 细胞的含量 n采用有效的化疗后，滋养细胞的生长受到 抑制，也反映在血清HCG含量的降低上 n如果连续化疗两疗程，HCG下降不到一个 对数，说明药物无效或用量不足或用法不 当，需要纠正或换用别的方案 n可以肯定地说，HCG的测定能够用于诊断 和监测病情的变化并指导治疗 n正常妊娠妇女血清HCG测定呈双峰曲线， 妊娠早期每两天增加1倍，妊10周时达到峰 值，中位数一般为10万mIU/ml，于第10周 到20周下降，降到峰值水平的20，维持 在这个水平，在分娩前有少量增加，分娩 后13周降到非妊娠时的水平 n人工流产后，血清HCG转为正常约在3周， 个别可长达48周 n自然流产后一般78天血清HCG转为正常 ，个别可达3周 n宫外孕患者血清HCG消失时间在15周之 间 n葡萄胎排出后大多数患者血清HCG呈直线 下降至一定程度后，下降减缓，出现一平 段，然后再消失，一般需1215周。 n在少数无妊娠、无滋养细胞疾病史的妇女 血清中可测到持续低水平的HCG，而被误 诊为绒癌接受了不必要的化疗。该现象称 为错觉HCG及错觉绒癌综合征 n能与动物抗体结合的人体内异嗜性抗体的 存在是造成HCG假阳性反应的主要原因 n研究发现约13%的健康妇女血清中存在 异嗜性抗体 n人异嗜性抗体是大分子糖蛋白，并不能分 泌到尿中，故即使血清样本中发现有其所 致HCG免疫活性，而同时采取的尿样本中 去测不到HCG或HCG的降解产物，随着血 清稀释倍数的增加HCG免疫测定结果也不 会出现相应的平行变化。 性激素 n具有内分泌功能的卵巢恶性肿瘤分泌的激 素可作为肿瘤标志物 n颗粒细胞癌、卵泡膜细胞瘤分泌较高水平 的雌激素，浆液性、黏液性或勃勒纳瘤有 时也可分泌一定量的雌激素 n睾丸母细胞瘤主要分泌雄激素 LDH（乳酸脱氢酶） n一种酶标志物，在厌氧糖酵解活跃的肿瘤细胞 内，其活性增强，随着肿瘤细胞的破坏，LDH 血清值也随之升高 n在肿瘤治疗前后，尤其是无性细胞瘤，血清 LDH值波动幅度较大，能敏感反映病情变化 n总体特异性不强，仅可用于卵巢上皮性癌和生 殖细胞肿瘤的检测 ER /PR（雌/孕激素受体） n长期的、大量的激素作用与妇科肿瘤的发 生密切相关，表现为肿瘤组织上受体的增 加、减少或受体功能的丧失 n雌、孕激素受体检测标本为肿瘤组织或细 胞，采用免疫组化、细胞免疫化学或生物 化学等方法检测 n子宫内膜癌中受体阳性者无疾病生存时间 明显长于受体阴性者 n孕激素受体水平高的内膜癌患者生存时间 长，免疫组化显示孕激素受体阴性者淋巴 转移几率高 n雌孕激素受体可作为子宫内膜癌独立的预 后指标 p53 np53基因表达产物为53，000分子量的蛋白 质，其作用是控制细胞由G0/G1期进入S期 ，对细胞的生长分裂起负调控作用，另外 还可以导致细胞调亡 np53基因出现突变、等位基因丢失、染色体 重组或全部丢失，可导致细胞过度分裂形 成癌变 np53蛋白的过量表达大约可见于50晚期卵 巢癌中，并且主要为浆液性、分化程度低 、高组织级别的卵巢癌 np53累积效应还与卵巢癌的临床期别高、术 后残余病灶及患者生存率的