激素替代疗法与妇科肿瘤.ppt

第四军医大学西京医院妇产科 辛晓燕 近年来，妇科恶性肿瘤发病呈年轻化趁势 早期诊断，广泛手术和规范化疗提高了生存率 术后绝经导致易患疾病明显高于健康人群 期望在延长生命同时拥有较高的生存质量 合理应用HRT提高妇科恶性肿瘤患者术后生存质 量 成为具有挑战性课题 定 义： 指给予绝经后妇女以适量的雌激素， 以缓解雌激素缺乏造成的血管舒缩功能异 常和生殖道、泌尿道萎缩等症状。 激素替代疗法： HRT激素替代疗法 （hormone replacement therapy） ERT 雌激素替代疗法 （estrogem replacement therapy） EPRT雌孕激素替代疗法 （estrogen progesterone therapy） 子宫内膜腺上 皮 乳腺腺上皮 卵巢癌细胞株 雌激素可促进具有其受体的靶细胞增殖表分化 绝经后使用HRT 50%出现子宫内膜增生过长，1.6-2.5%进展为腺 癌 乳腺管囊性改变或结构不良 增加乳癌细胞有丝分裂率 E被认为是一种潜在的致癌促进剂 侵袭性乳癌 脑血管意外 肺 栓 塞 胆 囊 炎 美国加州大学Stephen和Deborah博士1998年完成 的心脏与雌/孕激素替代研究随访结果显示 HRT增加非心脏疾病： 不能因为几项实验结果否认HRT提高围绝经妇女 生活质量的作用 对血管疾病预防有待进一步观察 HRT对生殖道恶性肿瘤的影响应引起重视 2002年北京妇产科专家召开HRT实验研讨会 雌激素受体：ERa （estrogen receptor a） ERb （estrogen receptor b） 孕激素受体：PRa （progesterone receptor a ） PRb （progesterone receptor b ） 一、性激素受体的作用机制 E、P功能实现依赖于相应受体的高亲合力和结合率 ERa：子宫最丰富，卵巢、睾丸、皮肤、肠管低表达 ERb：前列腺、卵巢、乳腺和肺组织中高表达 子宫、血管系统、骨骼、中枢神经系统低表达 在特定组织器官中激素效应 两种受体不同表达及相互作用导致了不同组织对E反应差 别，两种受体亚型与其它转录因子相互作用也影响E效应 雌二醇（E2）通过ERa发挥抑制作用 雌激素ERa/ERb可调控ER和依赖基因 雌、孕激素在体内体外可增加PR表达 *性激素激活反应较其它甾体激素更为复杂 人体内存有大量控制增生与分化的调节因子 癌 基 因：生长因子 G蛋白 DNA连接蛋 白 生长因子受体 胞浆激酶 抑癌基因：P53 孕激素诱导 连接磷酸化蛋白 二、癌症形成生物学机制与性激素在癌症形成中的作用 血管生长因子（VEGF） 雌激素正调 成F细胞生长因子（hFGF） 孕激素负调 金属基质蛋白酶（MMPs） 孕激素正调 外阴癌（Vulva cancer） 发病率为2.0/10万，目前无证据表 明HRT与外阴癌相关，相反，E可有 效治疗慢性外阴营养不良和白斑。 三、HRT与妇科肿瘤 发生率低于0.5/10万 阴道上皮细胞存有ER和PR，可用于治疗阴道萎缩 目前文献报告E、P使用与阴道癌相关 对鳞状细胞影响几乎没有，ERT是安全的 阴道癌（Vaginal cancer） 发病率2.1/10万 HRT可使宫颈癌患者病情进展风险率降低 HRT可使未侵袭宫颈癌进展的相对危险度降到0.5（0.5-1.7） HRT可使侵袭性宫颈癌的相对危险度降至0.9（0.1-3.4） HRT50岁以前使用效果更好 保护作用可持续至HRT停用后10年 流行病学研究发现HRT增加宫颈腺癌的风险（RR 2.1） 宫颈癌（cervical cancer） 全球发病率为6.4/10万 特征：子宫内膜腺癌占80% 大多数发生于围绝经期和绝经早期 与多种危险因素有关 缺乏对外源性雌激素拮抗 组织学分级较低 肌层侵犯少见、预后较好 子宫内膜癌（Endometrial cancer） 性激素的过量表达 子宫内膜上皮细胞有丝分裂上升 错配基因逃避修复 增强HERT和MMPs表达 刺激新生血管形成 子宫内膜腺瘤样增生 内膜癌 孕激素可拮抗雌激素，调节抑癌基因P53表达 性激素与子宫内膜发生 正常子宫内膜ER，PR双阳性率为90-100% 子宫内膜癌ER阳性率50%-80% 子宫内膜癌PR阳性率40-70% 子宫内膜癌ER、PR双阳性率仅为50% 雌孕激素受体状态影响了宫内膜癌的发生 癌组织分化程度好，ER、PR含量升高 高分化腺癌，PR以PRb为主可被E2上调 低分化腺癌PR以PRa为主对E2无反应 孕激素通过PR起作用，PR-b转录活性PR-a 子宫内膜癌发生可能与孕激素受体亚型不均衡分布相 关 胰岛素生长因子 参与加强或抑制子宫内膜生长 生长因子部分受雌孕激素调控 子宫内膜局部存在大量的生长因子 ERT导致子宫内膜癌的风险性较未用者高10倍 停用HRT后发展为子宫内膜癌风险逐渐降低 这种风险仍可持续10年以上 雌激素替代疗法（ERT）可导致子宫内膜癌 雌激素暴露引起内膜癌的风险与药剂量有关 长期低剂量（0.3mg结合雌激素）风险性提高5倍 不论间断还是持续给药均不会降低ERT风险 雌二醇1-2mg/d增加子宫内膜癌与内膜非典型增生风 险 低效价的雌激素阴道给药对宫内膜影响少 ERT与患子宫内膜癌风险的量效关系 妇科恶性肿瘤中，雌激素与子宫内膜癌的关系明 确 子宫内膜癌一直被列为HRT的禁忌症 序贯联合疗法 连续联合疗法 长周期联合疗法 雌孕激素联合治疗（EPRT）对子宫内膜的影响 可使相关子宫内膜癌的发病率显著下降 序贯治疗中孕激素使用的时间与剂量同等重要 孕激素补充如5年生存时间显著增加 推荐晚期内膜癌首选大剂量孕激素治疗 如绝经期症状严重无其它选择时可添加小剂量E 患子宫内膜癌妇女HRT的应用 （Low-grade endometrial stromal sarcoma） 发生率很低0.2/10万 50%以上绝经前发病 常发生在外源性和内源性E过度刺激 低度恶性子宫内膜间质肉瘤为激素敏感肿瘤 保留部分卵巢复发率高于双侧卵巢切除 孕激素可使已发生转移的肿瘤退化甚至消失 为ERT的禁忌症 低度恶性子宫内膜间质肉瘤 全球发病率6.4/10万 占卵巢恶性肿瘤的90% 是预后最差的卵巢肿瘤 高危因素包括未生育或遗传家族史 口服避孕药可显著减少卵巢癌风险 上皮性卵巢癌 雌、孕激素及受体在60%卵巢癌中阳性 上皮性肿瘤ER、PR最高 正常卵巢及囊肿ERb表达ERa 卵巢癌中则相反，ERa过表达可能为一标 志 性激素参与卵巢癌发生机制 刺激细胞增生，转化生长因子（TGF-a） 抑制正常卵巢上皮细胞生长，孕激素诱导TGF-a降调 节 EGF-R阳性卵巢癌较EGF-R阴性预后差 卵巢上皮细胞表达上皮细胞生长因子（EGF） 相关研究得出许多具有争议的结果 多数研究未发现HRT和卵巢癌的关系 近研究证明，长期应用HRT可能增加卵巢危 险 使宫内膜样癌、透明细胞癌风险显著上升 还需做大样本研究，以确定EPRT的危险性 HRT与卵巢癌的发生 无证据显示HRT在卵巢癌中使用不妥 不排除HRT可刺激ER阳性转移患者的进展 孕激素可诱导P53 mRNA表达可考虑在子宫 内膜样癌及透明细胞癌中的应用 HRT在卵巢癌患者的应用 无证据表明输卵管癌是HRT禁忌证 卵管癌（Turbal cancer） 子宫肌瘤是激素依赖性肿瘤 即往认为肌瘤发生主要与E水平过高有关 现研究证实肌瘤中ER含量高于正常子宫肌 认为与子宫局部ER量、兴奋性、功能过强对E高 度敏感有关 孕激素及PR调节肌瘤细胞分裂增殖 PR表达依赖于雌激素，可上调PR含量 激活表皮生长因子促进肌瘤生长 四、HRT与子宫肌瘤 HRT促进绝经后子宫肌瘤的生长 HRT不同方案对肌瘤影响不同 口服戊酸雌二醇使肌瘤发生率上升5%，使25.3%肌瘤生 长 经皮雌二醇+口服安宫对肌瘤影响小 经皮利维爱HRT对肌瘤影响更小 雌、孕激素经皮给药和利维爱 对绝经并子宫肌瘤妇女治疗是安全可行的 子宫肌瘤患者应用HRT ERT可导致生殖道肿瘤发生率上升 ERPT有利于多种生殖道肿瘤的预防 孕激素拮抗雌激素有赖于足够剂量与疗程 长期联合方案和孕激素不足量的序贯疗法不 能预防肿瘤 五、HRT使用中有关影响因素 不同用药方案对生殖道影响 高剂量E可引起宫内膜增生（非典型）32% 低剂量E可引起宫内膜增生（非典型）16% 随使用时间延长风险随之增加 停药后风险降低，恢复到末HRT状态需10年以上 E在改善围绝经期症状方面作用不可取代 结合雌激素0.625mg是比较适宜的剂量 有报告长期口服0.3mg也增加患内膜癌风险5倍 雌激素剂量和使用时间 序贯联合治疗中各种孕激素所需足够剂量 progestindose 孕 激 素 安宫黄体酮 200mg/d 12-14d/cycle 10mg/d 12-14d/cycle 孕激素剂量与用药天数 诺坤复 0.5-1mg/d 倍美力 0.3-0.625mg/d 尼尔雌醇（维尼安）1-2mg 1/2w 雌二醇控释贴片（1010cm，含E2 4mg）1片/1-2w 戊二酸雌二醇 0.5mg/片 5mg/支 常用雌、孕激素 结合雌激素（estrogens） 兼有雌、孕、雄激素的作用 对下丘-垂体有较强的作用 用于自然绝经或手术绝经引起各种症状 紫竹爱维（国产利维爱）2.5mg /1-3d 利维爱（7-甲基炔诺酮） 安宫黄体酮（醋酸甲羟孕酮） 8-12mg/day 100mg-200mg/month 孕激素（progestin） 忽视必要的医疗监护是HRT致癌风险过高原因之一 初剂6-8周复查，以后3-6月复查 监测指标：血压、体重、血脂、骨密度、盆腔、乳腺等 子宫内膜厚度5mm/每周增长0.2mm 阴道PH检测，无病原体PH6.0-7.5提示E2过低 HRT后PH调至4.5常可改善更年症状 六、HRT的医疗监护 血中E2达