医学课件烷化剂的致癌和抗癌

烷化剂的致癌和 抗癌 何旭 v烷化剂发展概况 v烷化剂的作用机制 v烷化剂的药物合成 一、烷化剂发展概况 v早在1932年，在法国已经报道了烷化剂对肿 瘤影响的最早的实验性研究。如芥子气在小 鼠实验中能抑Ehrlich癌，从而在临床用于治 疗乳癌，并观察到肿瘤消退。 v第二次世界大战末，出现了一次被称做“巴里 灾难”的意处事件，驱使人们重新研究具有烷 化作用的化合物。 烷化剂与细胞凋亡 烷化剂 可引起凋亡的细胞 文献年份 氮芥 J PL119 (淋巴瘤细胞) 1990 HL60 (白血病细胞) 1995 甲烷磺酸乙酯 AHH21 (人成淋巴细胞) 1994 乙基亚硝基脲 AHH21 1994 苯丙氨酸氮芥 HL60 ,V937 ,K562 1994 顺铂 L1210/ 0 1990 PC3 (人前腺瘤细胞) 1990 小鼠大脑细 胞 1990/ 1986 卡氮芥 人成熟淋巴细胞197510 1975 亚硝基胍 CHO(中国仓鼠卵巢细胞) 1990 苯丁酸氮芥 HL60 199111 环磷酰胺 人T2淋巴细胞199512 硫芥 Hela (宫颈 癌上皮细胞) 二、烷化剂作用机制 1、什么是烷化剂？ v烷化剂，具有化学性很活泼的基团。对DNA 有很强的交联作用,它既是初始致癌物,又有抗 癌作用。可使烷化剂直接作用于DNA上，防 止癌细胞再生。 v小剂量烷化剂可以阻止细胞周期的进程,大剂 量则杀死细胞,使细胞发现坏死或凋亡。 2、致癌作用的烷化剂 v氮芥和硫芥类 v乙撑亚胺类 v磺酸酯类 v环氧化物 v内酯类、卤醚类中的一些化合物 v某些硫酸酯和亚硫酸酯 3、烷化剂的致癌机制 烷化剂属于化学致癌物。该种物质在酶系作 用后，经过代谢活化，产生有致癌活性的最终 致癌物，它们主要是对体内的DNA作用，烷 化剂是一类亲电子的化合物，很容易与生物体 中大分子的亲核位点起反应。烷化剂的作用可 使DNA发生各种类型的损伤 烷化剂 （化学或酶促变化） 细胞的脱氧核糖核酸烷化 损伤修复对损伤的化学的或酶的影响 脱氧核糖核酸模板受损 脱氧核糖核酸复制障碍核糖核酸合成障碍 细胞分裂障碍蛋白质合成及细胞功能障碍 烷化剂在细胞内的生化效应模式 烷化剂（双功能基） DNA链 双功能基烷化剂与DNA双螺旋链的交叉连结作用示意图 -N-化表交叉连结 代表氢键 现在普遍认为，它的作用机理是：烷化剂与DNA 交叉连结或在DNA和蛋白质之间交叉连结。 核碱烷化后可导致DNA发生 脱嘌呤作用，造成遗传密码 错误，甚至可使DNA链断裂 。 X=S,O.N等 酮式 烯醉式 烷化剂的作用机理A 乙撑亚胺中间体 鸟嘌呤 d 1.正常情况下，DNA 中的鸟嘌呤基，主要 以酮存在，符合配对 规则，但当鸟嘌呤 7位的氮被烷化后（ 形成季铵盐）则有 利于形成烯醇式。 2.首先一个2-氯乙基侧 链进行一级分子内环 化反映，释放出一个 氯离子而形成一个高 活力的乙撑亚胺中间 体。其间叔胺转化成 季胺化合物。而这 一中间体，通过形成 正碳离子或短暂的复 合物而异常活波，能 与大量无机离子和有 机集团反应。 烯醇式 开环 脱嘌呤作用 不正常与胸腺嘧 啶配对 与第二个鸟嘌呤 交联 +脱嘌呤的 DNA链 切断的 DNA链 烷化剂的作用机理 4、抗癌作用的烷化剂的分类 烷化剂是抗癌化疗药物中数量最大的一 类。它可以再分成 v氮芥衍生物 v亚硝基脲衍生物 v乙烯亚胺类 v其它烷化剂 v二氯金属化合物 甲基-双（-氯乙基）-胺 氮芥 异环磷酰胺 A 氮芥衍生物 这种形式在体外条件下基本是无效的， 但在体内如对大鼠和小鼠的不同肿瘤 有较好的化疗作用，毒性也显著较低 B 亚硝基脲衍生物 甲环亚硝脲 卡氮芥 对小鼠lewis肺癌的作用显 著，对L1210白血病也有 一定疗效。 是第一个经试验研究用 于临床的此类衍生物。 C 乙烯亚胺类 = H =A）B） A）丝裂霉素C；B）甲基丝裂霉素 从来源上讲，它 也属于抗菌素类。 虽然A在临床上有 时用于治疗胃癌， 但总的说，它们 并没有很大的治 疗作用。 D 其它烷化剂 二溴甘露醇二去水-D-甘露醇 二溴甘露醇可以 在PH=7或代谢 过程中部分转化 为相应的双氧化 合物，主要用于 慢性髓性白血病。 E 二氯金属化合物 顺氯氨铂 这是一个无机化 合物。进一步合 成更有效的顺铂 化合物研究指出 ，在顺氯氨铂的 二氨部分引入不 同的有机取代基， 不但能合成有效 的抗癌化合物，其 毒性也有很大降 低。 三、治癌药物合成 白消安 氮烯咪胺 乙撑亚胺类 1、磺酸酯及六元醇衍生物 （白消安的合成） 甲基异硫尿 甲烷磺酰氯4丁二醇 以硫脲为起点经三部反应，即甲基化反应，氯化反应和缩合反应合成白消安，1.以甲苯为溶剂，硫脲和硫 酸二甲脂反应生成甲基异硫脲（有一定的溶解度，反应后，可直接加水）。2.往水溶液中加适量氯仿或苯， 在0度下通氯气至饱和。3.以吡啶作催化剂，在0150度下，4-丁二醇和甲烷硫酰氯反应得到白消安粗 产品。用丙酮重结晶后可得白消安精产品。 2、肼类和三氮烯咪唑类（氮烯咪胺的合成） ALC（5-氨基咪唑-4-甲酰胺 ） 二甲胺 合成路线以ALC为原料，重氮化生成重氮内盐后，于低温二甲胺缩合 既可得到。 3、乙撑亚胺类（N,N,N三乙撑硫代磷酰