乙肝肝衰竭不同时相制病机制及处理对策课件

中山大学附属第三医院 乙肝肝衰竭不同时相发病机制乙肝肝衰竭不同时相发病机制 及分层治疗策略初探及分层治疗策略初探 中山大学附属第三医院感染科中山大学附属第三医院感染科 高志良高志良 教授教授 1 中山大学附属第三医院 主要内容 l 肝衰竭不同时相发生机制之三重打击 1、免疫损伤 2、缺血缺氧 3、内毒素血症 l 根据三重打击与肝衰竭分层治疗策略初探 2 黄疸前期 上升期平台期下降期 终末期(死亡/移植) ALT TBil 3 中山大学附属第三医院 乙肝肝衰竭与时相相关的 “三重打击” 4 中山大学附属第三医院 “三重打击”主要内容 一、免疫损伤 二、缺血缺氧 三、内毒素血症 5 中山大学附属第三医院 3.1 The First Blow Immunologic Injury 6 中山大学附属第三医院 免疫因素：细胞免疫为主免疫因素：细胞免疫为主 免疫细胞亚群分布免疫细胞亚群分布 （1 1）毒性）毒性T T淋巴细胞（淋巴细胞（CTLCTL，CD8+TCD8+T） （2 2）辅助性）辅助性T T淋巴细胞（淋巴细胞（ThTh，CD4+TCD4+T） （3 3）自然杀伤细胞（）自然杀伤细胞（NKNK，CD3-CD16+CD56+)CD3-CD16+CD56+) （4 4）调节性）调节性T T淋巴细胞（淋巴细胞（TregTreg, CD3+CD25+T), CD3+CD25+T) 细胞因子细胞因子: : Th1: IFN- Th1: IFN-,TNF,TNF- - ,IL-12,IL18,IL-12,IL18 Th2: IL4,IL10 Th2: IL4,IL10 （1） 免疫损伤机制 7 中山大学附属第三医院 Chemokine Secretion INF-g, INF a/b Viral purge Release of ALT Virions Hepatocyte lysis CTL Mf Inflammatory cells Neutrophil Necro- inflammatory foci Cytokine secretion (eg. IL-12, IL-18, TNF-a, INF-a/b) INF a/b Innate Immunity Virions Immature DC INF a/b IL-12 phagocytes NK / NKT cells Cytokine secretion (eg. IL12, INF-g) Peripheral Compartment Th2 Cytokine secretion (eg. IL-2, INF-g, TNF-a) Th1 Adaptive Immunity CTL Cytokine secretion (eg. IL-4, IL-5, IL-10) B cell Ab T cell -ve -ve -ve 8 中山大学附属第三医院 以CTL为中心的细胞免疫 靶抗原 免疫效应细胞 HBcAg HBeAg pre-S1 pre-S2 类MHC分子 。 自身抗原 9 中山大学附属第三医院 （2） 肝细胞死亡的方式 凋亡 坏 死 自体吞嗜 失巢 凋亡 Paraptosis 细胞有丝分裂灾难 肝细胞凋亡途径 线粒体途经 死亡受体途经 穿孔素诱导 Fas通路 TNF通路 TRAIL通路 缺血缺氧等 10 中山大学附属第三医院 （3）抗原递呈相关的变化 树突状细胞（DCs）： 在HBV相关的慢加急性肝衰竭（ ACHBLF） 时，血循环中的树突状细胞（DC）富集到肝 脏，并被激活； 肝内浆细胞样DC s （pDCs）衍生的IFN-a与 产生IL12、IL10有关； 循环pDCs产生IFN-a的能力下降，程度与病情 严重性有关。 Zhang Z, Zou ZS, Fu JL, et al. Severe dendritic cell perturbation is actively involved in the pathogenesis of acute-on-chronic hepatitis B liver failure. J Hepatology 2008;49:396-406. 11 中山大学附属第三医院 （4） T、NK、NKT细胞的变化 T细胞： 首先，抗原特异性的CTL介导HBV感染肝细 胞凋亡 然后，在数小时内抗原非特异性淋巴细胞 和中性粒细胞扩增聚集形成炎性灶 最后，CTL分泌IFN-，激活肝内巨噬细胞 并导致迟发性超敏反应，从而造成肝脏进 一步的损伤。 Ando k, Moriyama T, Guidotti LG, et al. Mechanisms of class I restricted immunopathology, A transgenic mouse model of fulminant hepatitis. J Exp Med, 1993;178(5):1541-1554. 12 中山大学附属第三医院 T、NK、NKT细胞 NK细胞和NKT细胞 CTL细胞、NK细胞和NKT细胞表面 表达FasL，激活后可以释放Fas、 TRAIL和IFN-，导致死亡受体介导 的肝细胞凋亡 在清除病毒感染肝细胞或癌细胞过程 中，由CTL细胞、NK细胞和NKT细 胞造成的、Fas介导的凋亡起主要作 用。 13 中山大学附属第三医院 （5） 肝细胞的相关变化 PD-1/PD-L 在 调节免疫， 抑制潜在的 有害或过度 激活的 T 细 胞中起重要 作用。 14 中山大学附属第三医院 PD-1/PD-L与肝衰竭 急性肝衰竭患者的外周血HBV特异性 CD8+ T 细胞表达PD-1的强度相对降低 。提示PD-1/PD-L抑制系统的崩溃，可 能诱发肝衰竭。 Radziewicz H, HANSON HL, AHMED R, et al. Unraveling the Role of PD-1/PD-L Interactions in Persistent Hepatotropic Infections: Potential for Therapeutic Application? Gastroenterology,2008,134(7):2168-2171. Zhang Z, Zhang JY, Wherry EJ, et al. Dynamic programmed death 1 expression by virus-specific CD8 T cells correlates with the outcome of acute hepatitis B. Gastroenterology 2008;134:1938 1949. 15 中山大学附属第三医院 （6） 体液免疫方面 关于自身抗体： 研究发现：发生HBV相关的急性肝衰竭 时，患者血液中自身抗体的检出率明显增 加。 Bernal W, Ma Y, Smith HM, et al. The significance of autoantibodies and immunoglobulins in acute liver failure: A cohort study. J Hepatology 2007;47:664-670. 16 中山大学附属第三医院 可溶性肝抗原抗体 非器官特异性抗体 任何自身抗体 Viral 21 9/21(43%) 5/21(25%) 11/21(53%) Bernal W, Ma Y, Smith HM, et al. The significance of autoantibodies and immunoglobulins in acute liver failure: A cohort study. J Hepatology 2007;47:664-670. 表2a 病毒性急性肝衰竭自身抗体检出率高 17 中山大学附属第三医院 表3 上述样本的自身免疫性诊断评分情况 Bernal W, Ma Y, Smith HM, et al. The significance of autoantibodies and immunoglobulins in acute liver failure: A cohort study. J Hepatology 2007;47:664-670. 18 中山大学附属第三医院 （7） 细胞因子等方面 细胞因子不仅是肝坏死过程的主要因 素，还与肝衰竭时肝细胞再生抑制状态 有关。 目前已证实与肝衰竭发生有重要关系 的细胞因子包括：TNF - 、IFN - 、 IL - 1 、IL - 6 等。 19 中山大学附属第三医院 TNF - p 高水平的TNF-既可以诱导肝细胞凋 亡，也可以导致肝细胞坏死，是造成肝 细胞损伤的主要因子。 p TNF-主要由TNFR1 介导诱发肝细胞 凋亡并引发肝功能衰竭 。 p 血中TNF-水平明显升高，肝细胞 TNF-受体1(TNFR1) 过度表达，均与肝 衰竭患者的死亡风险直接相关。 20 中山大学附属第三医院 IFN - 、IL - 6 等 IFN ： 是一种重要的免疫调节性细胞因子，由NK 细胞和活化的T 淋巴细胞生产，具有诱导 MHC I类抗原和MHC II 类抗原的表达、刺 激TNF - 产生的重要作用。 IL 6： 临床研究证实，血清IL6 水平与肝细胞 坏死程度相关，肝细胞坏死区IL6 表达 增强。IL6可反映重型肝炎的损伤程度。 21 中山大学附属第三医院 慢性重型乙型肝炎与正常人、慢性乙型肝炎患慢性重型乙型肝炎与正常人、慢性乙型肝炎患 者细胞因子的比较者细胞因子的比较 例数（N）IL-4TNF-IFN-Th1/Th2 NH CHB CSHB 30 30 112 7.25 7.30 7.48 149.21 5.76 17.65# b 11.37 9.56 12.52# 1.55 1.33 1.95# b 统计值统计值 P值值 1.276 0.528 90.889 0.000 10.004 0.007 26.067 0.000 # CSHB与CHB比较，P 3log10cp/mlDNA3log10cp/ml慢性重型乙肝患者，进入慢性重型乙肝患者，进入 研究研究112112例，其中内科治疗基础加用例，其中内科治疗基础加用ETVETV组组 （ETVETV组）组）5555例，单纯内科治疗组（对照组例，单纯内科治疗组（对照组 ）5757例。例。 研究时点：入组基线、入组后研究时点：入组基线、入组后4 4、8 8、1212周周 。 55 中山大学附属第三医院 1. 112例研究对象的基线特点 项项目ETV组组(N=55)对对照组组(N=57)统计值统计值P值值 性别别 男性- 例(%)d51(92.7)54(94.7)1.000 年龄龄(岁岁)b38400.6880.493 病程(年)a9.56.51.1310.2258 发发作至入组时间组时间 (天)a2220.00.9600.337 病期d0.6030.740 早期(%) 24(43.6) 24(43.9) 中期(%) 17(30.9) 20(35.1) 晚期(%) 14(25.5) 12(22.1) 肝衰竭分型 慢加急37(67.3)43(75.4) 慢性18(32.7)14(24.6) 肝功能 ALT(U/L)a2625381.5550.120 AST(U/L)a1853131.6540.098 TBIL(mol/L)b420.9182.5423.1158.00.0690.945 ALB(g/L)b34.24.533.13.71.4780.143 生化指标标 PT(sec) b30.59.430.88.50.1620.872 PTA(%)b31.410.830.89.70.2750.783 INRb2.81.02.91.20.3830.702 Cr(mol/L)a58.361.60.5980.550 CHE(U/L) b32021485325714470.2270.821 HBeAg阳性-例(%)c16(29.1)20(35.1)0.3800.537 HBV DNA(log10 copies/mL)b6.541.555.741.442.6790.009 严严重并发发症-例(%) 肝性脑脑病c14(25.5)24(42.1)3.3300.068 肝肾综肾综 合征d4(7.3)3(5.3)1.000 电电解质质紊乱d17(30.9)19(33.3)0.0730.836 上消化道出血d2(3.6)4(7.0)0.678 注：a表示数据采用中位数描述，进进行非参数检验检验 ，统计值为统计值为Z值值；b 表示数据采用均数标标准差描述，进进行t检验检验 ，统统 计值为计值为t值值；c表示数据率的比较较，进进行卡方检验检验 ，统计值为统计值为 2值值；d表示采用Fishers精确概率检验检验 。 56 中山大学附属第三医院 5.1 5.1 两组患者两组患者1212周累积病死率比较周累积病死率比较 治 疗疗 周数 对对照组组 病死例数（%） ETV组组 病死例数（%） 2P 死亡率下 降 1 2 3 4 6 8 12 0 10(17.5) 17(29.8) 20(35.1) 30(52.6) 32(56.1) 37(64.9) 0 5(9.1) 7(12.7) 9(16.3) 16(29.1) 19(34.5) 25(43.9) 1.935 5.357 5.704 5.523 5.363 4.558 0.164 8.4% 0.021 17.1% 0.017 18.8% 0.019 23.5% 0.021 21.6% 0.033 21% 57 中山大学附属第三医院 5.2 5.2 两组存活曲线比较两组存活曲线比较 存活时间时间 （w ） 12840 累积积存活率（ %） 100 80 60 40 20 0 对对照组组 ETV组组 P = 0.016 ETV组(N) 55 45 34 30 对照组(N) 57 37 25 20 58 中山大学附属第三医院 6.2 6.2 不同病期开始不同病期开始ETVETV治疗患者的治疗患者的 病死率及生存时间病死率及生存时间 分期ETV组对照组 病死例数（% ） 存活时间时间 （天 ） 病死例数（% ） 存活时间时间 （天 ） 早期 中期 晚期 6（25.0）# 11（64.7） 8（57.1）b 84# 56 50b 12（48.0） 14（70.0） 11（91.7） 84 43 13.5 统计值统计值 P值值 7.363 0.025 8.399 0.015 7.138 0.028 13.029 0.001 #ETV组患者早期分别与中期、晚期生存率、中位数比较，P值均0.05。 b ETV组与对照组患者比较，早、中期生存率和生存时间无统计学差异，P0.05 ，但晚期患者ETV组存活率和存活时间均高于对照组，P0.05。 59 中山大学