制剂在高血压治疗中的地位

ACEI制剂在高血压治疗中的地位 华中科技大学同济医学院 附属同济医院 张存泰 ACEI制剂在高血压治疗中的地位 RAS系统在高血压发生中的作用 ACEI降压机制 ACEI降压的循证医学证据 ACEI的靶器官保护作用 高血压指南对ACEI的评价 ACEI在高血压治疗中的联合用药 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS ） 循环RAS 血管紧张素原 肾素 血管紧张素I 转换酶 血管紧张素 小动脉平滑 肌收缩 交感神经 冲动发送 醛固酮 分 泌 外周阻力钠水潴留 高血压 循环ACE和组织ACE 对心血管系统的影响 Dzau VJ. Arch Interm Med. 1993;13: 937-942 肾脏肾脏 循环RAS 短期作用 组织RAS 长期作用 醛固酮分泌 水/盐重吸收 肾小球 内高压 血管肥厚 血管收缩 心脏 心脏 正性变时作用/ 致心律失常作用 心肌肥厚 NO 合酶受损 Ang II导致动脉粥样硬化的机制 Jacoby DS, Rader DJ. Arch Intern Med. 2003;163:1155-64. IL-6 MCP-1 PDGF LOX-1 PAI-1 TF TGF- VCAM ICAM 血管紧张素II 脂质氧化 血栓形 成 炎症 增殖纤维化 黏附 内皮功能紊乱 内皮功能紊乱 危险因素 （高血压/ 高胆固醇/ 糖尿病 ） 动脉粥样硬化 左室肥厚 冠状动脉疾 病 心肌缺血 冠状动脉血栓形成 心肌梗死 心律失常 98:121-128 缓激肽 无活性肽 ACE NEP ACE2 ACE ACE AT1-RAT2-R ACE2 血管紧张素原 血管紧张素I 血管紧张素 AT(1-7)R Mas-R血管收缩缩 醛醛固酮酮分泌 促纤维纤维化 增殖 氧化应应激 炎症反应应 抗增殖效应应 血管紧张素- (1-7) 血管紧张素- (1-5) 血管舒张张、尿钠钠 排泄、抗增殖效 应应、抗血栓形成 、抗纤维纤维化 血管紧张素- (1-9) 肾素 脑啡肽酶 对ACE2的新认识 Shlomo Keidar, et al. Cardiovascular Research . 2007 ,73(3):463-9 血管紧张素 ACE 血管紧张素 ACE2 血管紧张素 (1-9) ACE 血管紧张素 (1-7) AT2R AT1R 生物活性生物活性 MAS ACEI ARB ACE2 + 血管紧张素 (1-7)受体 生物活性 Cardiovasc Res. RAS系统：阻滞ACE，AngAng I IAngAng II II 同时抑制AT1、AT2受体效应 Ang-(1-7)生成 降解 KK 系统：BKBK降解降解 使使 ACEACE对对 2 2 受体的抑制作用减弱受体的抑制作用减弱 2 2 受体对 受体对BKBK的敏感性的敏感性 ACEI 作用机制 ACEI制剂在高血压治疗中的地位 RAS系统在高血压发生中的作用 ACEI降压机制 ACEI降压的循证医学证据 ACEI的靶器官保护作用 高血压指南对ACEI的评价 ACEI在高血压治疗中的联合用药 ACEIACEI治疗高血压治疗高血压 ABCD 随机 双盲 安慰剂对照(正常血压者) 平行 依那普利 尼索地平 950人 随访5年 结果：高血压患者依那普利与尼索地平治疗血压、血糖和血脂控制水 平相似，但前者致死及非致死性心梗发生明显低于后者 FACET 随机 开放 平行 Fasinopril 氨氯地平 380人 随访3.5年 结果： 1.两组均有效降压；血糖、血TCHO、HDL、糖化血 红蛋白及 空腹胰岛素水平无显著差异 2. Fasinopril 组急性心梗、脑卒中和心绞痛住院的联合终点明显低于 氨氯地平组 CAPPP 随机 开放 平行 盲终点 卡托普利 传统治疗 10985人 随访平均6.1年 结果：卡托普利组心血管死亡率低于传统治疗组，而 脑卒中发生率高于后者，两组心梗率相似。三个终点 联合发生率两组相似 UKPDS 随机 开放 阶层分析 卡托普利 阿替洛尔 4209人 随访中数11.1年 结果：强化血压控制可明显降低糖尿病相关的死亡、 终点事件和卒中危险；可降低心梗、心衰、猝死及所 有大血管疾病的危险。 两种药物治疗效果相同 ACEIACEI治疗高血压治疗高血压 ACEI的靶器官保护的循证医学证据 证据： SOLVD（左心室功能不全研究） HOPE (心脏预防评估) AIPRI (苯那普利治疗预防肾脏衰竭的进展) FAMIS (福辛普利在AMI中的研究) PHYLLIS研究（干预AS进程） PROTECT (培哚普利消退血管增厚试验) PROGRESS (培哚普利预防再卒中研究) 证实了ACEI控制血压以外的益处保护靶 器官，降低心血管疾病死亡率和心血管事件 SAVE 随机 双盲 安慰剂对照 卡托普利 2231人 随访42个 月(24-60个月) 结果：卡托普利组总死亡危险降低19%；心梗复发危险降 低25%； 因心梗复发的死亡降低32% AIRE 随机 双盲 安慰剂对照 平行 雷米普利 2006人 随访 15个月(6个月) 结果：雷米普利组总死亡危险降低27%；猝死危险降低 30%；因心衰的死亡降低18% TRACE 安慰剂对照 Trandolapril 1749人 随访24-50个月 结果： Trandolapril 降低心血管死亡、猝死和心衰进展的 危险，相对危险度分别为0.75，0.76和 0.71 ACEI与心室重构 ACEI ACEI 与心力衰竭与心力衰竭 SOLVD 随机 双盲 安慰剂对照 依那普利 LVEF35%伴或不伴心衰表现 2568人 随访3年 结果：依那普利组总死亡危险降低16% ATLAS 随机 双盲 平行 Lisinopril 低剂量2.5-5mg；高剂量 30-35mg 充血性心力衰竭(NYHA II-IV)；LVEF30% 3164人 随访39-58个月 结果：高剂量组总死亡危险降低8%；死亡及住院联合危险 降低12%；心血管原因住院危险降低16%；心衰原因住院 危险降低24% ACEIACEI治疗心肌梗塞治疗心肌梗塞 GISSI-3 随机 开放 对照 阶层分析 Lisinopril 硝酸酯类或Lisinopril +硝酸酯类 18895人 随访6周或6个月 结果： 6周， Lisinopril 显著降低总死亡率， 降低严 重心脏功能不良及死亡的联合发生率； 6个月， Lisinopril 组死亡及严重心功能不良发生率 18.1%，非Lisinopril 组19.3%。(p=0.015) CONSENSUS-2 随机 双盲 安慰剂对照 依那普利 6090人 随访6个月 结果：6个月时， 雷米普利组死亡11%，而安慰剂组 9.9% HOPE研究(2000) (糖尿病亚组研究 MicroHOPE) EUROPA研究(2003) (糖尿病亚组研究 Persuade) PEACE研究(2004) ACEI用于稳定型心绞痛 临床证据 ACEI制剂在高血压治疗中的地位 RAS系统在高血压发生中的作用 ACEI降压机制 ACEI降压的循证医学证据 ACEI的靶器官保护作用 高血压指南对ACEI的评价 ACEI在高血压治疗中的联合用药 ACEI的靶器官保护 保护靶器官仅仅由于其降压作用？ 更重要的是其非压力依赖性作用： 改善血管内皮功能 减少蛋白尿 抑制交感活性 改善糖、脂代谢；利尿（促使对心钠素敏感）等 ACEIACEI的靶器官保护的靶器官保护 p 心脏保护作用 逆转LVH，改善心室功能，治疗心衰，降低心脏事件 及死亡率 p 肾脏保护作用 减少蛋白尿，延缓肾功能恶化，减少终末期肾衰发生 缓解糖尿病肾病进展 p 血管保护 改善血管内皮功能，改善动脉顺应性，延缓动脉粥样 硬化进展 ACEI制剂在高血压治疗中的地位 RAS系统在高血压发生中的作用 ACEI降压机制 ACEI降压的循证医学证据 ACEI的靶器官保护作用 高血压指南对ACEI的评价 ACEI在高血压治疗中的联合用药 ACEI 用于高血压患者：适应证 （中国ACEI共识） 类适应证： 控制血压（A） 伴有心力衰竭、左室收缩功能异常、糖 尿病、慢性肾病、心肌梗死或脑卒中病 史、或冠心病高危患者（A） ACEI 专家共识：高血压 治疗高血压可采用利尿剂、-受体阻滞剂、钙拮抗剂 、ACEI 或ARB，长期使用这些药物治疗能减少心血管 病事件 血压降低的水平可能比采用哪一类特定药物更为重要 许多患者需要联合用药才能控制血压 美国高血压指南提出了考虑优先使用某些类别降压药 物的六种强适应证，包括心力衰竭、心肌梗死后、高危 冠心病、糖尿病、慢性肾病和预防脑卒中再发，ACEI是 适用于全部六种强适应证的唯一的降压药物 各类降压药物的强适应证（JNC 7） 利尿 剂剂 -阻 滞剂剂 ACE抑 制剂剂 AR B 钙钙拮 抗剂剂 醛醛固酮酮 拮抗剂剂 心力衰竭 心肌梗死 后 冠心病高 危 糖尿病 慢性肾肾病 预预防再发发 中风风 The JNC 7 Report. JAMA 2003, 289(19):2560-2572 Hypertension 2003, 42(6):1206-1252 降压治疗：ESC2007年高血压指南首选药物 亚临床器官损害 LVH ACEI，ARB，CA 无症状动脉粥样硬化 CA， ACEI 微量白蛋白尿ACEI，ARB 肾功不全 ACEI，ARB 临床情况 ISH (老年人) 利尿剂，CA 代谢综合征 ACEI，ARB，CA 糖尿病 ACEI，ARB 妊娠 CA，甲基多巴，BB 黑人 利尿剂，CA 青光眼BB ACEI 诱发的咳嗽 ARB 临床事件 卒中病史 任何一种降压药物 心梗病史 BB，ACEI，ARB 心绞痛 BB，CA 心衰 利尿剂，BB，ACEI，ARB， 醛固酮拮抗剂 房颤 复发/预防ARB，ACEI 永久性BB，非二氢吡啶类钙拮抗剂 快速型心律失常 BB ESRD/蛋白尿ACEI，ARB，袢利尿剂 外周动脉疾病 CA 降压治疗： 2007年高血压指南首选药物 ACEI适用更广泛的高血压人群 噻嗪噻嗪 类类 利尿 剂剂 AC EI -受体 阻滞剂剂 ARB 钙钙拮抗剂剂 (二氢氢吡啶啶 类类) 钙钙拮抗剂剂 (维维拉帕米和地尔 硫卓) 袢利尿剂 心力衰竭 心肌梗死后 心绞绞痛 左心室功能失常 糖尿病肾肾病 非糖尿病肾肾病 左心室肥大 颈动颈动 脉粥样样硬化 蛋白尿或微白蛋白尿症 房颤颤 代谢综谢综 合征 单纯单纯 收缩缩期高血压压 室上性心动过动过 速 ACEI vs ARB for CV ptrotection Prevention MI/CHD(hyp) ACEIARB Prevention stroke (hyp) ARBACEI Diabeties type ACEI(ARB) type ARBACEI with nephropathy ARBACEI Post AMI (heart failure) ACEIARB Chronic heart failure ACEIARB High CV risk ACEI(ARB) ACEI制剂在高血压治疗中的地位 RAS系统在高血压发生中的作用 ACEI降压机制 ACEI降压的循证医学证据 ACEI的靶器官保护作用 高血压指南对ACEI的评价 ACEI在高血压治疗中的联合用药 关于联合用药方案 n ESC2003指南：-对联合治疗的指征不明确 n是否选择联合方案取决于血压值，否存在并发危险因 素 n ESC2007指南：-明确提出对高/极高危患者使用联合治疗 n血压明显升高的患者（SBP高于阈值20mmHg，DBP 高于阈值10mmHg n多个危险因素并存的高危患者 n存在靶器官损害、糖尿病、肾功能损害、心血管疾病 的极高危患者 抗高血压联合治疗使降压更为有效 通过干预多种升压机理，提高降压疗效 以较低剂量联合减少不良反应，甚至抵消不良反应 增强逆转靶器官损害的效果 利尿剂 -阻滞剂 ACEI CCB ARB Summary of all end points Amlodipine perindopril better Atenolol thiazide better 0.500.701.001.45 Primary Non-fatal MI (incl silent) + fatal CHD Secondary Non-fatal MI (exc. Silent) +fatal CHD Total coronary end point Total CV event and procedures All-cause mortality Cardiovascular mortality Fatal and non-fatal stroke Fatal and non-fatal heart failure 2.00 0.90 (0.79-1.02) 0.87 (0.76-1.00) 0.87 (0.79-0.96) 0.84 (0.78-0.90) 0.89 (0.81-0.99) 0.76 (0.65-0.90) 0.77 (0.66-0.89) 0.84 (0.66-1.05) Unadjuste