丙肝治疗的研究进展张緖清教授课件_1

丙肝治疗的研究进展 第三军医大西南医院第三军医大西南医院 张緖清张緖清 教授教授 主要内容 难治性患者的强化治疗 l初治、基因1型、肥胖、高病毒载量 l复发患者 l无应答患者 新型小分子药物的研究进展 难治性患者的强化治疗 1. Manns M, et al. Lancet 2001; 358: 958; 2. Jacobson IM, et al. Hepatology, 2007; 3. Sulkowski M et al. EASL 2008, abstract 991; 4. Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975; 5. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346; 6. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2005; 43: 250 采用PEG-IFN治疗后 仍有30%60%的患者无法获得SVR 200220042005 Fried4Hadziyannis5Zeuzem6 56% 63% 66% 54% 2001 Manns1 Peg-IFN-2b (12KD)+利巴韦林 派罗欣+利巴韦林 0 10 20 30 40 50 60 70 100 90 80 SVR (%) 所有基因型，48周治疗 2007 WIN-R2 44% 2008 IDEAL3 40% 亟待解决的临床需求 干扰素+利巴韦林作为慢性丙肝临床标准治疗方案 ，使众多丙肝患者重获健康 治疗过程中无应答的停药患者人数，历年来逐步 累积，仅美国每年增加的无应答人数大约有 50,000例，这已成为必须重视的临床问题 派罗欣正致力于如何有效治疗既往无应答或复发 患者的研究 1. Strader D, et al. Hepatology 2004; 39: 1147 2. Dienstag J 130: 225 病毒学应答的模式 持续病毒学 应答 (SVR) 无应答 复发 HCV RNA 阴性 HCV RNA水平 检测限 6个月 1. Strader D, et al. Hepatology 2004; 39: 1147 2. Farci P, et al. PNAS 2002; 99: 3081 突破 基线治疗过程EOT随访 随访结束 无应答和复发的定义 无应答：在起始治疗后，每次血清HCV RNA 检测结果均为阳性 ，其水平较治疗前无明显 下降 复发：治疗结束时HCV RNA为阴性 (1百万 75 HCV RNA载量基因型 派罗欣+利巴韦林；* p85kg、HCV RNA水平800,000IU/ml 对难治型患者同时加大派罗欣 和利巴韦林剂量可以提高疗效 患者比例 (%) SVR = HCV RNA 90%的SVR率 29/107患者获得RVR，其中97%达到SVR 46/107患者获得在12周时HCV RNA转阴，其中93%达到SVR 0 100 SVR (%) 60 80 40 20 97 RVR 28/29 93 12周时HCV RNA转阴 43/46 26 下降2 log10 11/43 n= Kaiser S, et al. Hepatology 2008; 48 (4, Suppl); 1140A Kaiser研究总结 既往复发患者采用派罗欣再次治疗72周可以达 到50%的SVR率 获得RVR或12周时HCV RNA转阴的患者极有 可能最终达到SVR 在复发患者中，采用派罗欣再次治疗72周，具 有很好的耐受性 基于上述数据，对于复发患者将疗程延长至72 周再次治疗值得在临床推广 Kaiser S, et al. Hepatology 2008; 48 (4, Suppl); 1140A 难治性患者 无应答患者的临床治疗 REPEAT研究 PEG-IFN alfa-2b (12KD)无应答基因1型患者 治疗时间（周） 04824123660728496 随访 360 g +利巴韦林 1000/1200 mg 派罗欣 180 g 随访360 g +利巴韦林 1000/1200 mg 180 g 随访 +利巴韦林 1000/1200 mg 随访 +利巴韦林 1000/1200 mg A B D 派罗欣 派罗欣 180 g 派罗欣 180 g C Jensen D, et al. 58th AASLD 2007; Abstract LB4 随机分组 筛查患者 (n=950, 2:1:1:2) 105个研究中心，n=950，随机分组比例为2:1:1:2，所有患者均为PEG-INF-2b + 利巴韦林治疗无应答的病例 p=0.006，比值比= 2.0 (95% CI 1.213.31) 7% 14% 9% 16% 0% 20% SVR 360g诱导 12周/总疗程 72周 360g诱导 12周/总疗程 48周 180 g 总疗程72周 180 g 总疗程48周 52/31711/15622/15627/313 10% 采用Cochran-Mantel-Haenszel方法检测，根据区域、HCV基因型和组织学分级进行分层 Jensen D, et al. 58th AASLD 2007; Abstract LB4 REPEAT研究延长派罗欣治疗至72周 可以显著提高PEG-INF-2b无应答患者的SVR率 72周疗程的总体疗效显著优于48周疗程 0 20 10 72周疗程 (360/180 g 或180 g) (A+C) 48周疗程 (360/180 g 或180 g) (B+D) p=0.0006，比值比 2.22 (95% CI 1.40, 3.52) 16% 8% 74/47338/469 SVR (%) Jensen D, et al. 58th AASLD 2007; Abstract LB4 采用Cochran-Mantel-Haenszel方法检测，根据区域、HCV基因型和组织学分级进行分层 REPEAT研究总结 派罗欣+利巴韦林再次治疗72周可以获得最理 想的SVR率1 若获得cEVR，则最终有较高的可能达到SVR1 获得cEVR的既往无应答患者有57%可以达到SVR1 采用派罗欣再次治疗72周显示了良好的获益/ 风险比2 1. Jensen D, et al. 58th AASLD 2007; Abstract LB4 2. Marcellin P, et al. Hepatology 2008; 48 (4, Suppl); 1147A 派罗欣180 g/周 随访访 研究时间（周） 0482412366072 随访访 270 g + 利巴韦林10001200 mg/天 派罗欣180 g/周 +利巴韦林10001200mg/天 随访访 360 g + 利巴韦林10001200mg/天 派罗欣180 g/周 西班牙高剂量诱导治疗 普通干扰素利巴韦林治疗无应答患者 Diago M, et al. 55th AASLD 2004; Abstract 522 n=72 随机分组 普通干扰素+利巴韦林治疗无应答患者 *EVR：在第12周时， HCV RNA 50 IU/mL * SVR：疗程结束后24周，HCV RNA 50 IU/mL 38% 30% 18% SVR* 派罗欣180g/周+ 利巴韦林(n=28) 派罗欣270g/周+ 利巴韦林(n=20) 派罗欣360g/周+ 利巴韦林 (n=24) 46% 35% 21% 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 病毒学应答 (%) EVR* Diago M, et al. 55th AASLD 2004; Abstract 522 增加派罗欣剂量可以提高SVR率 新型小分子药物的研究进展 研究重点 多聚酶和蛋白酶抑制剂 未来5年潜在的抗病毒靶点和治疗途径 干扰扰素免疫调节剂调节剂治疗疗性疫苗宿主靶点 抗病毒靶点 细细胞酶进入抑制剂 多聚酶多聚酶蛋白酶蛋白酶 解旋酶 受体进入 PROVE 1Telaprevir+派罗欣/利巴韦 林治疗基因1型初治患者（美国） 41% 23% 67% 6% 61% 2% 35% 33% 0% 20% 40% 60% 80% 100% SVR复发 病毒学应答率（%） A: SOCB: Telaprevir+36周 C: Telaprevir+12周D: Telaprevir McHutchison J, et al. EASL 2008. Abstract 4. 14% 20% 68% 48% 62% 29% 36% 48% 0% 20% 40% 60% 80% 100% SVR复发 病毒学应答率（%） A: SOCB: Telaprevir+12周 C: TelaprevirD: Telaprevir-RBV PROVE 2Telaprevir+派罗欣/利巴韦林 治疗基因1型初治患者（欧洲） Zeuzem S, et al. AASLD 2008. Abstract 243. PROVE1 / PROVE2的研究结论 治疗方案加入Telaprevir可以在疗程中获得更高 的病毒学应答率 基因1型患者Telaprevir治疗24周可以获得更高的 SVR率 最终的结果分析需要等所有患者疗程结束后完成 24周随访 皮肤反应、贫血较为常见，在Telaprevir+派罗欣 +RBV组中皮疹较为严重 McHutchison et al, EASL 2008; Dusheiko et al, EASL 2008. PROVE 3中期分析：24周组患者 治疗结束随访12周的SVR率 0 10 20 30 40 50 60 70 获得SVR-12的患者 (%) 41% 72% 52% 44% 所有患者 早先的无应答患者* 早先的复发患者 早先的突破患者 患者采用TVR+派罗欣+利巴韦林治疗12周，然后标准方案治疗12周 80 *NR = 在早先的治疗过程中HCV RNA始终保持阳性 11566409 McHutchison et al, AASLD 2008, oral PROVE 3研究结论 对于以往无应答、部分应答或者复发患 者，采用三联疗法（Telaprevir 派罗 欣RBV） 可取得良好的病毒应答率 安全性和初治患者相似 派罗欣是患者再次抗病毒治疗三联疗法 的基石 McHutchison et al, AASLD 2008, oral 新药与PEG-IFN联合应用的研究 未来可能最快上市的Telaprevir (VX-950) 化合物分类派罗欣佩乐能 R7128多聚酶抑制剂10 R7227(ITMN-191) 蛋白酶抑制剂 10 Telaprevir(VX-950)61 Boceprevir 02 merimepodibIMPDH抑制剂10 celgosivir-葡糖苷酶抑制剂11 DEBIO-025Cyclophilin抑制剂10 nitaxozanide抗寄生虫抗生素21 研究进展情况 研究数量145 患者数量2270780 II/III期临床试验见, 2007/12 派罗欣是未来丙肝治疗方案的基础用药 酶抑制剂酶抑制剂利巴韦林利巴韦林 免疫调节剂免疫调节剂 派罗欣派罗欣将作为未来丙肝联合治疗方案的平台将作为未来丙肝联合治疗方案的平台 病毒学复发的定义为： C.治疗结束时HCV RNA为阴性 (50 IU/mL)， 在治疗后的24周随访期内仍然维持阴性 A.疗程中HCV RNA转阴 (50 IU/mL)， 但在治疗结束之前又转为阳性 B.治疗结束时HCV RNA为阴性 (50 IU/mL)， 但在治疗后的24周随访期内又转为阳性 D. 疗程中和随访期HCV RNA始终维持 阳性 病毒学复发的定义为： C.治疗结束时HCV RNA为阴性 (50 IU/mL)， 在治疗后的24周随访期内仍然维持阴性 A.疗程中HCV RNA转阴 (50 IU/mL)， 但在治疗结束之前又转为阳性 B.治疗结束时HCV RNA为阴性 (50 IU/mL)， 但在治疗后的24周随访期内又转为阳性 D. 疗程中和随访期HCV RNA始终维持 阳性 Kaiser研究显示：复发患者采用派罗欣再次治 疗72周，SVR率可以达到约： C. 80% A. 16% B. 10% D. 50% Kais