临床研究中常见偏倚及其控制医学

临床研究中常见偏倚 及其控制 提纲 一、概述 二、选择偏倚及其控制 三、信息偏倚及其控制 四、混杂偏倚及其控制 误差(error) 定义： 指对事物某一特征的度量值偏离真实值 的部分，即测量值与真实值之差 分类： 随机误差(random error) 系统误差(systematic error)，即偏倚 (bias) 一、概述 举例：用血压计测量某人血压(实际值 为85mmHg)，各次测量的均值为90mmHg 。下图为系统误差和随机误差的示意 图 随机误差 8590 舒张压（ mmHg） 系统误差 发 生 频 次 血压计法测量舒张压值的分布 真值（动脉内导管）血压计测定值 随机误差 定义： 指由于个体差异和在研究过程中许多 微小的不可控制因素造成的误差（测 量误差和个体差异） 特点： 不可避免 具有规律性，一般呈正态分布 重复是控制和缩小随机误差的主要方 法 偏倚（系统误差） 定义： 指在流行病学研究的设计、实施或资料分析阶 段发生的一种误差， 特点： n 研究结果系统的偏离真实情况，具有方向性 n 研究过程中应加以控制甚至消除 分类： 选择偏倚、信息偏倚、混杂偏倚 研究偏倚的意义 临床流行病学研究中少不得“中庸之道”，即 不偏不倚。 偏倚可发生在研究设计、实施、分析以至 推论的各个阶段。 加大样本量并不能使之减少。只有深入研 究，才能了解、认识各类偏倚，以便在研 究过程中尽量加以避免或控制，从而保证 研究结果的真实性。 二、选择偏倚及其控制 （一）选择偏倚概念 （二）选择偏倚产生环节与原因 （三）常见选择偏倚 （四）选择偏倚的控制 （一）选择偏倚概念 选择偏倚：是指所选择的研究对象（样本 ）与所研究的目标人群之间在某些特征方 面存在的系统误差。 本质：是研究对象缺乏代表性。常见于病 例对照研究、临床试验和横断面调查。 （二）选择偏倚产生环节 与原因 产生环节：主要发生于研究设计阶段 （抽样未严格遵循随机化原则），亦 可发生于资料收集阶段（无应答，失 访过多）。 产生原因：被选入对象同落选对象间 在与研究有关的特征方面有系统差别 。 （三）常见选择偏倚 1.入院率偏倚（Berkson偏倚） 2.检出征候偏倚（detection signal bias） 3.现患-新病例偏倚（Neyman偏倚） 4.易感性偏倚（susceptibility bias） 5.排除偏倚（exclusive bias） 1.入院率偏倚(Berkson bias) 1）概念：指利用医院就诊病人作为研究对 象时，由于入院率不同而导致的偏差。 2）本质：入院率不同暴露率变化联系 强度变化 3）原因： （1）不同医院的技术专长； （2）患者疾病的严重程度； （3）患者的经济状况； （4）就诊的方便程度等。 4）常发生此偏倚的研究设计类型：病例对 照研究，尤其是以医院为基础的病例对照研 究。 表1 呼吸道疾病与骨骼运动器官疾病的 关系 （一般人群） 呼吸道 疾病 骨骼运动器官疾病 OR 有无合计 发生率( ) 有 17207 22 4 7.59 1.0 6 无184 2376 25607.19 合计201 2583 27847.22 表1 呼吸道疾病与骨骼运动器官疾病的 关系 （住院6个月以上病人） 呼吸道 疾病 骨骼运动器官疾病 OR 有无合计 发生率( ) 有 5152025.00 4.0 6 无18219237 7.59 合计23234257 8.95 2.检出症候偏倚 1）概念：指某因素与某病在病因学上虽 无关联，但由于该因素的存在而引起该疾 病症状或体征的出现，从而使患者及早就 医，接受多种检查，导致该人群较高的检 出率，以至得出该因素与该疾病相关联的 错误结论。 2）本质：病例发现机会（时间）不同 联系强度变化 3）原因： 某因素如果能引起或促进某症候的出现 ，使患者因此去就医，这就提高了该病的 检出机会。 4）常发生此偏倚的研究设计类型： 在对肿瘤、动脉硬化、结石等慢性病采 用病例对照研究进行病因学研究时容易发 生。 实例：口服雌激素与子宫内膜癌 病例对照研究 病例组：子宫内膜癌患者，对照：无子宫内 膜癌患者； 结果：子宫内膜癌患者口腹雌激素比例高； 结论：口服雌激素是子宫内膜癌的危险因素 。 偏倚：无症状早期子宫内膜癌病人服雌激素后 易致出血就诊。服雌激素人群比一般人群该病 的检出率高。 3.现患-新病例偏倚（Neyman 偏倚） 1）概念：指采用现患病例作为研究对象时 由于现患病例与总体病例对某因素的暴露 率不同而导致的系统误差。以称存活偏倚 或患病率发病率偏倚。 2）本质：暴露率不同联系强度变化 3）原因： （1）病死率高，病程短的严重致死性疾 病，如心梗； （2）病程短许多患者已痊愈； （3）轻型不典型病例； 4）常发生此偏倚的研究设计类型：病例对 照研究。 实例：大量饮用咖啡与心梗关系的 病例对照研究 病例组：医院心梗病人； 对照组：医院非心梗病人； 结果：大量饮用咖啡与心梗无关 偏倚：调查对象为存活者，只是一般饮用咖 啡或减少饮用量，入院前死亡病人多是大量 饮用咖啡者。 4.易感性偏倚 当某项研究的对象过于集中在某一类人群， 而该人群的暴露与疾病的易感性有关，从而 导致暴露与疾病之间的虚假联系。 如以油漆生产车间工人为对象，研究该种油 漆与皮肤过敏间的关系，可能会发现这一人 群过敏性皮炎的发生率并不比其它人群高。 但是，这里面可能存在因自然淘汰而影响研 究结果的情况，即能够留下来在该车间工作 者可能多是对油漆刺激不易感者。 5.排除偏倚 指研究中“无应答”、失访或“不依从”者较多 ，研究者采用简单地将该部分人资料剔除 的办法，仅用余下对象的结果进行分析而 带来的偏倚。因为被排除对象与余下的对 象可能存在某些影响研究结果的明显差异 。 人群调查表返回： 男性回答率90以上；女性回答率50 ，且多数为女性吸烟者未回答。 结果：低估女性吸烟率。 实例：调查吸烟在男女人群中的 比例 （四）选择偏倚的控制 1控制选择偏倚的基本方法 1）研究者对整个研究过程可能出现的各种 选择偏倚应有充分的了解、掌握 即在选择研究对象、研究方法等过程 中是否存在产生选择偏倚的原因？是什么 原因？在设计时应周密考虑，并采取针对 性措施在相应的环节降低其产生的可能性 ，以减少或避免其产生。 2）严格掌握研究对象的纳入与排除标准， 随机化 采用或制定明确、统一与公认的诊断 标准，尽可能选择各级医院的早期病人为 研究对象。 3）采取措施提高应答率 研究中尽量取得研究对象的合作，以 获得尽可能高的应答率，减少失访与退出 。 （1）做好组织工作，加强对患者及其家属 宣传研究工作的意义，以提高依从性； （2）建立健全随访管理制度，随访要有专 人负责，对失访者要及时采取措施以保证 随访； （3）回答患者来信的要求，不失信于患者 ；改进随访信格式与内容，删除使患者及 其家属反感的措辞，采用关心体贴的言语 。 （4）调查手段要简便易行，对调查内容中 的敏感问题采取适当的处理技巧。 4）尽量在一般人群中选择研究对象 能够代表源人群 2在应用具体研究方法是控 制选择偏倚的主要针对性措施 1）在横断面调查时，采用随机抽样，并保证 一定的样本含量，以增强样本的代表性，必 要时可采用分层随机抽样的方法，尽量提高 应答率。 2）在病例对照研究中，最好用人群中全部新 发病或新发病的随机样本；对照应能代表产 生病例的人群。若难以做到，则在多个医院 选择病例，同时选择医院与社区对照，并尽 可能选用新病例，不用死亡病例和老弱对象 。 3）在队列研究中，尽量减少失访和失访率。 4）在流行病学现场实验中，随机抽样选择研 究对象，并进行随机分组。 5）在诊断、疗效与预后研究中，尽可能扩大 选择病例的范围，如多中心临床研究，并包括 主要特征的各类各种病人。 三、信息偏倚 （一）信息偏倚概念 （二）信息偏倚产生环节与原因 （三）常见信息偏倚 （四）信息偏倚的控制 （一）信息偏倚概念 信息偏倚：指由于测量、诊断、询问或抄 录过程中收集资料不当，使观察对象的某 些特征被错误分类而产生的误差。 本质：测量（暴露、疾病、预后等）时发 生错误分类。 （二）信息偏倚产生环节与原 因 产生环节：信息偏倚主要发生在资料收集阶 段，亦可发生于研究设计与资料整理分析阶 段。 产生原因：资料的观察、测量、收集方法不 当，诊断试验的分类错误以及患者提供有关 信息的准确性不足，并且这种不足在比较组 之间存在差别。 来自研究对象来自研究对象 来自研究者来自研究者 来自研究中使用的测量仪器或工具来自研究中使用的测量仪器或工具 信息偏倚 （三）常见信息偏倚 1.回忆偏倚(recall bias) 2.诊断怀疑偏倚（diagnostic suspicion bias） 3.暴露怀疑偏倚（exposure suspicion bias ） 4.测量偏倚（measurement bias） 5.报告偏倚(reporting bias) 1.回忆偏倚(recall bias) 1）概念：回忆偏倚是指研究对象在回忆以往 发生的事情或经历时，由于在准确性和完 整性上的差异所致的系统误差。在病例对 照研究中最常见。 2）产生原因： （1）所调查事件或因素发生频率太低，未 给研究对象留下深刻印象而被遗忘； （2）所需回忆事件时间久远，研究对象对 其已记忆不清；关于自然流产史回忆准确 性研究发现，对前10年发生的自然流产， 82%回忆准确；前20年发生的自然流产， 仅73%能回忆完整。 （3）研究对象对所调查的内容或事件关心 程度不同，而致回忆的认真程度不一。 实例：幼儿白血病病因学的病例 对照研究 Slewart等（1956）在关于幼儿白血病病因 学的病例对照研究中发现，多数患儿母亲 于本次怀孕期间和孕前接受X线的比例大于 对照组，以腹部和骨盆接受X线检查尤为明 显，认为幼儿白血病与母亲孕期接受X线照 射有关。 有学者认为，两组妇女孕期X线照射史不同 也有可能由于回忆偏差所致。因为，由于 幼儿患病或死亡给病例组母亲在心理上带 来创伤，使他们能够比较认真地回忆孕期 各方面的情况，甚至家属也帮助回忆；而 对照组母亲无此创伤，可能不会认真回忆 ，使暴露率较病例组低，从而夸大了X线照 射与幼儿白血病之间的联系。 有学者比较了孕妇接受X线照射的医院记录 与其回忆结果，发现两者一致率仅73%。 2.诊断怀疑偏倚（diagnostic suspicion bias） 1）概念：研究者若事先知道研究对象的某 种暴露或预后因素，就怀疑其已具有某种 结局，或在主观上倾向于应出现某结局， 于是在作诊断或分析时，倾向于自己的判 断，此即诊断怀疑偏倚。 2）例如，对暴露组或实验组进行非常细微 的检查，而对非暴露组或对照组则不然， 从而使研究结果出现偏差。 3）常见于队列研究和临床试验，特别是在 诊断亚临床病例、判断药物副反应时，这 种偏倚最容易产生。 3.暴露怀疑偏倚（exposure suspicion bias） 如研究某因素与一种疾病的关系时，研究者 从主观上认为两者有联系并希望出现阳性结 果，在收集基本情况或随访信息时，会在下 意识中充分挖掘病例组的暴露信息而忽略对 照组的暴露信息。 暴露怀疑偏倚往往会夸大研究因素与研究结 果间的联系，造成正偏。 4.测量偏倚（measurement bias） 1）测量环境与条件不对等 （1）病例在医院调查，对照在家里或工作场所 调查； （2）病例与对照使用不同的调查表； （3）调查者对病例与对照的态度与认真程度不 同； （4）由不同调查员调查病例与对照； （5）调查病例与对照的时间间隔太长； （6）调查员无意或有意地套取符合病因假说的 信息。 2）测量差错 （1）调查员未按要求进行培训与预调查； （2）使用的仪器设备不精良或未按要求校正 ； （3）使用的试剂药品不规范； （4）调查表设计不科学，记录不完整； （5）调查询问方式、态度不恰当； （6）调查或研究工作丧失科学态度。 5.报告偏倚(reporting bias) 报告偏倚是指研究对象有意地夸大或缩小 某些信息而导致的偏倚。亦称说谎偏倚。 例如，调查性乱史或青少年吸烟史等，就 可能会有相当部分的被调查者没有如实地 报告实际情况。 对从业人员进行健康调查时，某些人为了 继续从事该职业可能故意缩小某些患病信 息。 （四）信息偏倚控制 1制定明细的资料收集方法和严格的质 量控制方法 (1)测量变量与指标明确、客观，并力求量 化或等级化； (2)研究中使用的仪器、设备应精良，并经 常校正，使用标准化试剂； (3)对资料收集者进行统一培训，以便统一 标准、统一方法，并按要求进行预调查，调 查方法也应规范化，调查者对被调查者的询 问方式，提问的深度和广度均应相同； 2.尽可能采用客观指标或客观方法获取信息 。 如应用实验室检查结果、诊疗记录作为 资料的来源。此外，可以采用虚变量来分散 研究对象的注意力，以减少主观因素对信息 准确性的影响。制定严格统一的诊断标准与 纳入标准，并严格执行。 3.尽可能采用“盲法”收集资料 采用“盲法”收集资料有助于减少观察员的测 量偏倚，若做不到盲法，应由同一个观察员 测量待比较的各组。 4. 尽量在同一时间由同一调查员调查病例与 对照。 5. 研究者应始终以科学的态度搞好研究工作 的质量控制。 四、混杂偏倚 （一）混杂偏倚概念 （二）混杂因子的特征 （三）混杂因子的识别 （四）混杂偏倚的控制 （一） 混杂偏倚概念 1.定义：混杂偏倚（confounding）是指在研 究某暴露因素与疾病（事件）之间的关联时 ，由于一个或多个外来因素的影响，掩盖或 夸大了所研究暴露因素与疾病（事件）的联 系。引起混杂偏倚的因素称为混杂因子（ confounder）。 2.混杂偏倚在分析性研究、实验性研究中均 可发生，但在分析性研究中尤为多见，并可 发生于研究工作的各个阶段。 （二）混杂因素的特征 1. 是所研究的疾病的危险因素 2. 与所研究的暴露因素有联系 3. 混杂因素应不是疾病因果链中的中间变量 。 研究肺癌与饮酒关系时吸烟混杂作用分析示意图 1.根据专业知识和经验提出可疑的混杂因子。 2.分层分析再比较粗OR与层内OR是否相等。 当粗OR值层内OR值时，混杂因子的作用是 正的，称之为正混杂，反之，为负混杂。 3.借助计算机进行多元分析 （三）混杂因子识别 粗OR 层内OR 与研究结局相关 与研究因素相关 （五）混杂偏倚控制 研究工作中可在三个阶段采取不同措施控 制混杂偏倚。即在研究设计阶段采取预防 措施防止混杂因子发挥作用； 在资料收集阶段详细准确收集潜在混杂因 子的资料；在资料分析阶段采取各种技术 措施控制混杂偏倚的产生。 1.研究设计阶段的控制 1）限制：限制研究对象的选择条件，使某 些可能产生混杂作用的变量不进入研究。 如比较4550岁组妇女口服避孕药与乳腺 癌发病的关系，就是通过限制年龄范围来 控制其混杂作用。 2）匹配：匹配是指应用一种特殊性限制方 法，强制实验组与对照组在某些混杂因素 上保持同质性，以期在设计阶段控制混杂 因子。 3）随机化方法（随机分组） （1）随机分组是指每个研究对象都有同样 的机会进入治疗组或对照组； （2）检验随机化效果的方法是比较两组的 基本特征