医学课件神经肌肉接头疾病

神经-肌肉接头疾病 Diseases of Neuromuscular Junction 北京大学 第三医院 神经内科 沈扬 重症肌无力 (Myasthenia Gravis, MG) nDefinition nEtiologies nPathogenesis nClinical features nDiagnosis nTreatment Key Points Definition 神经-肌肉接头处 定位 (neuromuscular junction) 发生传递障碍的 (transmission disfunction) 获得性 (acquired ) 自身免疫病 定性 (auto-immune disease) Etiologies 4免疫学说：15%MG患 者合并胸腺瘤，70%的 MG患者胸腺肥大、淋 巴滤泡增生-免疫介导 4遗传学说：与人类白 细胞抗原（HLA）基 因相关性 胸腺肌样细胞 表面AChR 构型改变 AChR Ab 病毒、非特异 性感染因子 Pathogenesis 神经 末稍 神经冲动 突触前膜 Ca2+ 内流 囊泡释放Ach 入突触间隙 失活 再 摄 取 胆碱 酯酶 突触后膜 AChR 突触后膜 去极化 肌肉收缩 Na+ 内流 肌肉 synapse 电压门控钙通道 产生AChR自身抗体，AChR受损或减少 神经肌肉接头疾病的发病机制涉及不同的环节 重症肌无力 肉毒杆菌中毒 高镁血症 抑制胆碱酯酶活力ACh作用过度延长 阻碍Ca2+进入神经末梢 影响ACh释放 有机磷中毒 Lambert- Eaton 氨基甙类药物 ACh合成和释放减少 美洲箭毒素与AChR结合，阻断Ach与AChR结合 突触 前膜 突触 间隙 突触 后膜 胆碱 酯酶 女 vs 男 = 3 vs 2 女性：20-40岁 男性：50岁 家族性罕见 1、流行病学特点 clinical features clinical features 部分或全身 骨骼肌(skeletal muscle)异常 易疲劳(fatigue)，呈波动性 活动后加重 休息后减轻 晨轻暮重 2. 症状肌无力 4 眼外肌 上睑下垂 (ptosis) 复视 (diplopia) 眼球运动受限 瞳孔括约肌不受累 90%以上首发 clinical features 2. 症状肌无力 膀胱括约肌 平滑肌 不受累 4面肌、咀嚼肌、咽喉肌 4颈肌 4四肢骨骼肌 clinical features 2. 症状肌无力 奎宁、奎尼丁、普鲁卡 因酰胺、青霉胺、心得 安、苯妥英、锂、四环 素及氨基糖甙类抗生素 感染、妊娠和月经前 常，精神创伤、过度 疲劳等 避免使用 的药物 加重病情 原因及诱因 clinical features 加剧症状 急骤发生延髓肌和呼吸肌严重 无力以致不能维持换气功能 3危象(Crisis) 诱发、加重因素 4肺部感染 4胸腺切除术 4情绪波动 4系统性疾病 致死原因 clinical features CrisisCrisis 胆碱能危象 (Cholinergic crisis) 肌无力危象 (Myasthenic crisis) 反拗性危象 (Irritabillitic crisis) clinical features 4、Osserman临床分型 I型 （眼肌型） 15%20%，仅眼肌受累 IIa型（轻度全身型） 30%，进展缓慢，无危象，可合并 眼肌受累，对药物敏感 IIb型（中度全身型） 25%，骨骼肌和延髓肌严重受累无 危象，药物敏感性欠佳 III型（重症激进型） 15%，6月内达高峰、肌无力危象、 胸腺瘤高发、药效差、病死率高 IV型（迟发重症型） 10% ，II型23年后转化成、预后差 V型（伴肌萎缩型） 少见，6个月内出现肌萎缩 判断预后、选择治疗 clinical features Laboratory Studies 1、胸部CT 肺窗平扫纵隔窗平扫纵隔窗增强 胸腺瘤 正常纵隔窗 升主A 肺A 胸腺 Laboratory Studies 4约90%全身型MG患者3Hz或5Hz重复电刺激出现 衰减反应神经肌肉传递障碍 4动作电位波幅递减10%以上为阳性 2电生理检查 低频波幅递减-5HZ 右面神经（眼轮匝肌） Laboratory Studies 3血AChR-Ab滴度测定 485%90%全身型、50%60%单纯眼 肌型MG患者，特异性99%，敏感性88% 。 4线粒体肌病、SLE 血AChR-Ab滴度 滴度正常 不能排除 诊断 470%血清阴性MG抗肌肉特异性激酶抗 体(Musk-Ab)阳性 Laboratory Studies 4、疲劳试验(Jolly试验) 受累肌肉重复活动后 使肌无力明显加重 下蹲 眨眼 咀嚼 50次 4新斯的明(neostigmine)试验 新斯的明1mg+阿托品0.5mg, im； 或新斯的明1.5mg+阿托品1mg, im。 每10分钟一次，共观察60分钟。 4腾喜龙(tensilon)试验 5、抗胆碱酯酶药物试验 注射前 注射后 Laboratory Studies 重症肌无力的研究现状。中国神经科学杂志，2002，18：473-476 最新标准 Diagnosis 晨轻暮重的骨骼肌易疲劳 腾喜龙或新斯的明试验阳性 除外其他疾病 低频重复电刺激神经相应肌肉 动作电位波幅递减 血清AChR-Ab增高 神经肌肉接头突触后膜皱褶减 少、AchR减少 Differential Diagnosis 类重症肌无力综合征 （ Lambert-Eaton Myasthenic syndrom，LEMS） MGLambert-Eaton综合征 病变性质及部位自身免疫病, 突触后膜AChR病 变导致NMJ传递障碍 自身免疫病, 累及胆碱能突触前膜电 压依赖性钙通道 患者性别女性居多男性居多 伴发疾病其他自身免疫病癌症, 如肺癌 临床特点眼外肌、延髓肌受累, 全身性骨 骼肌波动性肌无力, 活动后 加重、休息后减轻, 晨轻暮 重 四肢肌无力为主, 下肢症状重, 脑神经 支配肌不受累或轻 疲劳试验(+)短暂用力后肌力增强、持续收缩后又 呈病态疲劳是特征性表现 药物试验(+)可呈(+), 但不明显 低频高频重复电刺激波幅均降低, 低频更明显低频使波幅降低,高频可使波幅增高 血清AChR-Ab水平增高不增高 LEMS 低频波幅递减-5Hz 右面神经 MG 高频波幅递增至 200%以上 -20Hz 左尺神经 重 复 电 刺 激 4LEMS 4肌病：甲亢性肌病、进行性营养良、多发性肌炎 4周期性瘫痪 4周围神经病：GBS、动眼神经麻痹 4运动神经元病：进行性脊肌萎缩 4脊髓病：脊髓炎 Differential Diagnosis MG的诊断思路 （Approach to diagnosis） 四肢无力 无感觉异常 有 易疲劳 晨轻暮重 MGLEMS 新斯的明试验 （） 递 减 （ ） 重频电刺激 递 增 无 持续性 肌肉电图 肌源性 肌 活 检 多发性肌炎 肌营养不良 神经源性 运动 神经 元病 Complaint Signs 患者，女性，51岁，持续双侧 2月、 四 肢乏力3周，活动后明显、休息后可减轻， 。同时自觉进食时间较以前长， 。无吞咽 困难和饮水呛咳、视物成双、肢体麻木或疼痛及呼 吸困难。大小便正常，无发热。 既往：无特殊 左侧睑裂4mm，右侧睑裂6mm，双眼 ， 。双下肢远端 V级，近端IV+级。无肌萎缩与压痛，腱反射、病 理征、感觉系统（） 上眼睑下垂 提上睑肌 晚上明显，清晨较轻 咀嚼费力 咀嚼肌 内视差 下视受限 下直 肌 内直肌 定位诊断 双上肢远端V-级，近端IV级 骨骼肌肌 Laboratory Studies 4血尿便常规、电解质、甲功、肝肾、心肌酶、 免疫八项正常 4AChR-Ab ：突触前膜 1.09 （正常值1.1）， 4 突触后膜 1.23 （正常值1.1） 4电生理检查：右眼轮匝肌 41% 17%。 4疲劳试验：眨眼试验 4新斯的明试验： 4胸部CT： ，增强不均 匀强化。肺内正常 定位诊断 神经-肌接头 突触后膜 低频刺激波幅降低 （+） 高频刺激波幅递减 （+） 前纵膈23.4cm低密度影 定性诊断 肌无力、感觉（一） 有有 持续性 易疲劳晨轻暮重 MGLEMS 新斯的明试验 （） 递 减 （） 重频电刺激 递 增 MG的诊断标准 4神经肌肉接头突触后膜皱褶 减少乙酰胆碱受体减少 4晨轻暮重的骨骼肌易疲劳 4腾喜龙或新斯的明试验阳性 4低频重复电刺激神经时相应 肌肉动作电位波幅递减 4血清AChR-Ab增高 4除外其他疾病 Treatment 溴吡斯的明(pyridostigmine bromide) 60mg口服，4次/d。 少数患者可用新斯的明12mg，肌注 可改善症状， 但不能影响病程 1、对症抗胆碱酯酶药 毒蕈碱样症状： 腹痛、腹泻、恶心、呕吐 、流涎、支气管分泌物增 多、流泪、瞳孔缩小和出 汗等 副作用 阿托品0.4mg 肌肉注射 1、对症抗胆碱酯酶药 观察体征 瞳孔 肠鸣音 腺体分泌 Treatment 2、病因治疗 长效 免疫治疗 4胸腺切除术：首选 4糖皮质激素：甲基泼尼松龙 4免疫抑制(环磷酰胺, 硫唑嘌呤） 4血浆置换： 4静脉免疫球蛋白 短效 免疫治疗 危象 Treatment 4非胸腺瘤：胸腺切除 4胸腺瘤：胸腺切除 局部放疗 外科治疗 术后术前 术中 术前 术后 Treatment 诱发原因： 4抗胆碱酯酶药量不足 4肺部感染或大手术(包括胸腺切除术)后 （1）肌无力危象 最常见，注射腾喜龙后症状减轻可证实 保持气道通畅危象的处理 Treatment 立即停用抗胆碱酯酶药 （2）胆碱能危象 抗胆碱酯酶药过量所致 腾喜龙静脉注射无效或加重 出现肌束震颤及毒蕈碱样反应 Treatment 应停用抗胆碱酯酶药，输液维持 或改用其他疗法 （3）反拗危象 抗胆碱酯酶药不敏感所致 腾喜龙试验无反应 Treatment 预 后 （Prognosi） Most patients with myasthenia gravis can lead nearly normal lives with treatment. Summary 4MG是一种神经-肌肉接头处发生传递障碍 的获得性自身免疫性疾病。 4临床特征为部分或全身骨骼肌异常的易疲 劳。 4 主要与LEMS鉴别。 周期性瘫痪 (Periodic Paralysis) Key Points nPathogenesis nClinical features nDiagnosis nTreatment 低血钾型周期性瘫痪 （hypokalemic Periodic Paralysis) 4常染色体显性遗传，家族性、散发 4骨骼肌肌膜钙离子通道功能异常，机制不 明 Pathogenesis 遗传性骨骼肌 离子通道病 2、高血钾和正常血钾型周期性瘫痪 （hyperkalemic Periodic Paralysis) 4骨骼肌钠离子通道功能异常 1、低血钾型周期性瘫痪 反复发生 骨骼肌 弛缓性瘫痪 Clinical Features 4青少年起病, 男女，多于饱餐或过劳起病, 4 双下肢开始, 对称性, 近端为著, 严重者可 致 呼吸麻痹。 4无感觉异常 4常见低血钾(远端 发作间正常 血钾 传导 束型 脊髓 病变 磁 共 振 末梢型 周围 神经病 肌 电 图 易疲劳 晨轻暮重 重频 电刺激 MG L-E 肌源性 肌 活 检 多发性肌炎 肌营养不良 神经源性 运动 神经 元病 有 可出现呼吸肌麻痹的急性疾病可出现呼吸肌麻痹的急性疾病 MGGBS脊髓炎周期性麻痹 定位N-M接头周围神经脊髓肌膜钙通道 临床 特点 易疲劳 晨轻暮重 末梢型 感觉、 运动障碍 传导束型 感觉运动障碍 （横贯性） 反复发作无力 发作间正常 颅神经 受累 实验室 检查 疲劳试验(+) AchRAb CSF蛋白 细胞分离 脊髓MRI 髓内异常信号 血钾 电生理高低频刺激 波幅均降低 神经传导速 度减慢 治疗抗胆碱酯酶剂免疫抑制剂免疫抑制剂补钾 Questions 4疲劳试验和新斯的明试验阳性是否可 确诊为MG？为什么？ 4其它发生在神经-肌肉接头处的疾病还 有什么？ Reference 4王维治主编，神经病学第一版，第十三章，1173-1192页，人 民卫生出版社，