原发性肝癌的系统性化疗

解放军第八一医院全军肿瘤中心 钱 军 秦叔逵 2008830 原发性肝癌的系统性化疗 原 发 性 肝 癌 Primary Liver Cancer , PLC 全球：发病率第五位、死亡率第三位 每年死亡近100万人 我国：发病率第三位、死亡率第二位 发病人数占全球总数的43.7% 死亡人数占全球总数的45% PLC 的 特 点 起病隐匿 侵袭生长迅速 治疗后易复发 保守治疗效果差 病死率高 被公认为 常见而又难治的 恶性肿瘤 UICC 肝癌TNM分期第版（2002年） 早期肝癌 大肝癌 （进展期肝癌） PLC 治 疗 的 基 本 原 则 根治性切除仍是提高长期生存率的最 有效手段 单一的方法难以达到最好的效果，需进 行综合治疗 MA Avila, Oncogene (2006),25:3866 Ongoing system therapy in PLC 原发性肝癌的系统性治疗 系统性化疗 生物治疗 分子靶向治疗 中医药治疗 影 响 疗 效 的 因 素（一） 存在原发性耐药 多药耐药基因的高表达 P-糖蛋白 谷胱甘肽-S-转移酶 拓扑异构酶II 热休克蛋白 P53突变 凋亡相关基因bcl-2、bcl-xL等异常表达 影 响 疗 效 的 因 素（二） 存在肝脏疾病的基础 病毒性肝炎和/或 酒精性肝硬化的基础 肝功能损害 药物的代谢存在障碍 肝硬化 腹水、胆红素升高、门脉高压 影响药物的吸收 疗效差 PLC 的 系 统 性 治 疗 80%以上的PLC在确诊时已不能手术治疗，甚至是 经血管介入等治疗均存在限制 一些新型作用机制药物相继成功应用于临床 手术治疗已取得了显著成绩，转移复发已成为进 一步延长原发性肝癌患者长期生存的主要障碍 系统性治疗仍是临床常用的治疗手段，符合中 晚期肿瘤的生物学特性，占有重要地位。 系统性治疗是主要指通过口服或静脉途径给药 的治疗方式。 系统性化疗 vs 支持治疗 作者肿瘤药物及剂量结果副作用 Lai 1988 不能手术 的HCC 阿霉素（ADM） 单药60mg/m2 MST：10.6w； 8.3%缩小超过25%； PR3.3% 25%的患者 死于化疗并 发症 不能手术 的HCC 支持治疗MST：7.5w Ishi kawa 2001 晚期HCC优福定 MST：12.1月； 1年生存率55.3%； 2年生存率36.9% 晚期HCC对症治疗 MST：6.2月； 1年生存率5.5% 系统性化疗的适应症 合并有肝外转移的晚期患者； 虽表现为局部病变，但不适合手术治疗和经 动脉介入栓塞化疗者； 合并门静脉主干癌栓者。 肝移植术围手术期化疗? 辅助化疗、新辅助化疗不推荐 单 药 化 疗 单药化疗回顾 作为临床常见恶性肿瘤，大多数化疗药物都曾试 用于HCC，但成效甚微，一般单药有效率3月， 27.3%血清甲胎蛋白（AFP）值较基线 下降50% Yen 2004 不能手术或转移 复发的HCC 奥沙利铂（L-OHP） 100mg/m2，d1、15， q4w PR1例，疗效维持9个月，6例SD， 中位TTP2.7月，中位生存10月 铂类药物的评价 铂类属广谱有效的抗癌药物，单药应用治疗 PLC有一定的疗效； 奥沙利铂（L-OHP）是第三代铂类，已在部分 消化道肿瘤中显示较PDD有更好的疗效，且毒 副反应较少。 单 药 化 疗 蒽环类抗肿瘤药 氟脲嘧啶类 铂类 喜树碱类 吉西他滨 其它 喜 树 碱 类 作者肿瘤药物及剂量结果 Reilly 2001 晚期PLC 伊立替康125mg/m2， 每周一次，连用4 周，休2周为一周期 1例PR，疗效持续7月， RR为7% Yehuda 2002 不能手术 或转移复发的HCC 依喜替康 （exatecan） 0.5mg/m2， 连续5天，q3w PR2例，MR（微效）6例， SD14例， 中位TTP 3.3月，MST 7.4月 王华庆 2008 HCC9-硝基喜树碱胶囊 完全缓解(个案) 喜 树 碱 类 药 物 属拓扑异构酶I抑制剂。 我国从70年代开始对羟基喜树碱进行了大量药 理及临床研究，初步经验对肝癌等实体肿瘤有 一定疗效。对拓扑异构酶I抑制剂的研究早于 国外，但由于历史原因和既往临床研究不够规 范，尚难对其临床价值作出确切评价。 单 药 化 疗 蒽环类抗肿瘤药 氟脲嘧啶类 铂类 喜树碱类 吉西他滨 其它 吉西他滨 抑制DNA合成的抗代谢类药物，已在多种实体肿瘤 中显示有效 台湾学者Yang在2000年报道的II期临床研究吉西 他滨每周1250mg/m2，连用3周休1周，共治疗28例 患者。 结果：5例PR，RR17.8%，7例SD，16例PD， 中位TTP 12周，MST 18.7周， 剂量限制性毒性是血小板下降。 单 药 化 疗 蒽环类抗肿瘤药 氟脲嘧啶类 铂类 喜树碱类 吉西他滨 其他 作者肿瘤药物及剂量结果评价 Strumberg 1998 不能切除的 HCC 紫杉醇单药 70mg/ m2，每 周一次，下一周较前剂量递 增10mg/ m2，连用6周，50 天为一周期 PR1例，SD9例无效 Chao 1998 不能切除的 HCC 紫杉醇单药175mg/ m2，每 3周重复 未见CR或PR，SD5例 Posey 2005 不能切除的 HCC T138067 RR9%，SD13例，19%的患 者AFP较治疗前基线下降 50%以上 与对照药物ADM 相比，平均生存期 均为6月，统计学 上无差异 Cheng 1996 晚期HCC 足叶乙甙50mg/m2，三苯氧 胺40mg，均为1/日，连用3 周，休2周为一周期， 8例（24.2%）PR，MST8月 对含三苯氧胺的方 案需重新评价 秦叔逵， 钱军，等 2001 中晚期PLC亚砷酸注射液 有效率10.7%， 中位缓解时间5月 丝裂霉素评价 血管刺激性强，对局部也有刺激作用，切不可漏于 血管外 主要在肝脏内生物转化，加重肝脏负担 对肾脏、肺亦有明显毒性；延迟性和长时间的骨髓 抑制，程度严重 化疗指数低；与ADM联合，可以增加心脏毒性 目前已经较少应用 诺拉曲塞 诺拉曲塞(Nolatrexed dihydrochloride/ Thymitaq)属胸苷酸合成酶抑制剂，后者在DNA的 复制和细胞生长中起关键作用。 早期的II期临床研究中单药有效率为8%，疾控率 达41%，中位生存期较阿霉素组延长34%。 该药虽然客观有效率不高，但对稳定病灶，延长 生存有一定疗效，值得关注。 诺拉曲特 Eximias制药公司将肝癌列为诺拉曲特的首 要欲获适应症，且诺拉曲特用于治疗不能 切除肝癌也已在2002年5月获得了FDA的“ 快通道审批”资格。 另外，2001年11月，诺拉曲特用于肝癌治 疗适应症还曾获得了FDA授予的“孤稀药物 ”待遇。 诺拉曲特III期试验 然而，Eximias制药公司于2005年8月4日宣 布：诺拉曲特治疗肝癌的随机、双盲的全 球多中心期临床研究，2005年4月已完成 入组，但是没有达到其主要研究终点，即 未获得满意的结果； 同时，公司表明将对试验结果做进一步的 分析，以了解对于患者的生存益处和确定 未来的研究方向。 单药化疗回顾 蒽环类抗肿瘤药：ADM、E-ADM、脂质体ADM、去甲 氧柔红霉素、Mx； 氟脲嘧啶类：5-Fu、UFT、卡莫氟、去氧氟脲苷、卡 培他滨； 铂类：PDD、L-OHP； 喜树碱类：CPT-11、exatecan 、羟基喜树碱 吉西他滨 其它：Taxol、T138067、VP-16、As2O3、Thymitaq 联 合 化 疗 联合化疗的客观疗效应优于单药化疗。联合化疗被 推荐于一般情况良好，肝功能处于代偿期患者 传统方案多以蒽环类药物、顺铂和/或氟脲嘧啶为基 础，客观疗效较单药有了明显的提高，一般介于 15%35%，中位生存期6月，缺点是毒副反应相 对较大 新一代的方案多含有奥沙利铂、吉西他滨或卡培他 滨，疗效与传统方案相似或略高，患者耐受性良好 以蒽环类、氟脲嘧啶 和/或PDD为基础的联合方案 方案作者药物及剂量结果副作用和评价 AP方案 Lee 2004 ADM 60mg/m2 d1，PDD 60mg/m2 d1，q4w CR1例，PR6例，SD6例，PD24 例，RR18.9%，中位TTP 6.6 月，MST 7.3月，32.4%AFP较 治疗前基线下降超过50% 中性粒细胞下降 （14.3%）、血小板 下降(11.9%）和腹 泻(9.5%) LD-FP 方案 Tanioka 2003 5-Fu 170mg/m2.d civ 连续 7周，PDD 3mg/m2.d 连续5 周，休1周为一周期 PR18例(47.4%)，SD10例， PD9例，中位TTP211天 患者耐受性良好， 仅1例患者未能完成 疗程 EE方案 Lee 2007 E-ADM 40mg/m2 d1，VP-16 120mg/m2 d1、3、5，每3周 重复 35例中取得2例PR，9例SD， DCR32%，无进展生存时间 （PFS）2.1月，MST为6.4月 有一定疗效，耐受 性好 FP方案 Jung 2008 5-Fu 750mg/m2 12h d1-5 ， PDD 20mg/m2 d1-4，q4w 17例中RR17.6%，SD23.5%， TTP 14.3月，MST13.7月，1 年生存率51.9% ASCO2008:15636 NP方案 Fiore 2008 600mg/m2奈莫柔比星 +60mg/m2顺铂 PR5/16，SD7/16ASCO2008:2572 以蒽环类、氟脲嘧啶 和/或PDD为基础的联合方案 方案作者药物及剂量结果副作用和评价 ECF方案 Boucher 2002 E-ADM 60mg/m2 d2，PDD 50mg/m2 d2， 5-Fu 200mg/m2.d civ d1-21， q3w，3周期后休3W RR14.3%，TTP 5.9月，MST 10月，半年、1年和2年生存 率分别90.2%、70.3%和 24.6%； 有1例取得病理学CR FMP方案 Ikeda 2005 5-Fu 450mg/m2.d civ d1-5，Mx 6mg/m2 d1， PDD 80mg/m2 d1，q4w 14例（27.5%）PR，27例 (52.9%)SD，MST11.6月， TTP4.0月，1年生存率44.3% 作者认为有效，毒 副反应可以接受 EAPFL 方案 Lee 2004 ADM 60mg/m2 d1，PDD 60mg/m2 d1，q4w CR1例，PR6例，SD6例，PD24 例，RR18.9%，中位TTP 6.6 月，MST 7.3月，32.4%AFP较 治疗前基线下降超过50% 中性粒细胞下降 （14.3%）、血小板 下降(11.9%）和腹 泻(9.5%) PIAF方案 Leung 2002 PDD20mg/m2d1-4，ADM40mg/ m2d1，5-Fu400mg/m2 d1-4 ， -INF 5MU/m2 d1-4，q4w CR2例，PR22例，RR为 16.1%，MST30.9周，1年、2 年生存率分别为33%、19% 16例获得手术切除 以卡培他滨或GEM为基础的联合方案 方案作者肿瘤药物及剂量结果评价 AP方案+ 卡培他滨 Shin 2005 转移性 HCC ADM 50mg/m2 d1，PDD 60mg/m2 d1，卡培他滨 2000mg/m2 d1-14，q3w RR26%，TTP3.7月，MST11.6 月，33%的患者AFP较治疗前基 线下降超过50% 疗效较AP方 案有所增 加，毒性反 应可以耐受 GA方案 Yang 2002 2003 晚期HCC GEM1250mg/m2 d1、8， ADM 30mg/m2 d1，q3w PR4例，MR6例，SD9例，PD15 例，RR 11.8%、中位TTP 2.5 月、MST4.6月和AFP下降 50%者16% GP方案疗效 较佳，且毒 性反应较小 GP方案晚期HCC GEM 1250mg/m2 d1、 8，PDD 35mg/m2 d1、 8，q3w CR1例，PR9例，MR8例，SD8 例，PD17例，RR 21.3%、中位 TTP 3.2月、MST 6.4月和AFP下 降50%者32% GA方案 ASCO 2007 4585 不能局 部治疗 GEM 1000mg/m2 d1、 8，ADM(PLD) 30mg/m2 d1，q4w 34例可评价, CR2例，PR6例， SD12例，PD14例，RR 23.5%、 中位TTP 6.2月、MST 8.8月 小 结 对于大多数不适合局部治疗的PLC患者，系统化 疗仍不失为一种积极的治疗方法。 一些新药的临床使用和规范性临床研究使得原发 性肝癌不适合系统化疗的传统观念不断被质疑。 铂类、喜树碱类、氟脲嘧啶类和抗代谢药吉西他 滨是近年系统性化疗主要药物，在控制病情发展 ，延长患者生存方面已取得单中心的肯定结论， 急需进行随机对照的大宗病例多中心临床研究。 国内已上市铂类的比较 顺铂卡铂奈达铂奥沙利铂络铂 批准上市 的抗瘤谱 广泛应用于 多种实体瘤 及淋巴瘤 抗瘤谱与顺 铂基本一致 肺癌、鼻咽 癌、食管癌 、卵巢癌、 大肠癌 乳腺癌、小细 胞肺癌、慢粒 、食管癌 主要毒 副反应 胃肠道毒性 及耳、肾、 肝毒性明显 骨髓抑制， 主要为白细 胞下降 主要为血小 板下降、胃 肠道及耳、 肾毒性明显 低于顺铂 主要为周 围神经毒 性 主要为血小板 下降，胃肠道 反应中等 用量（ mg/m2） 80-100 AUC4-6 300-400 80-10085-13050 7721细胞株 HEPG2细胞株 H22肝癌移植瘤 阳性对照 顺铂 阴性对照 NS 洛铂 奥沙利铂 探索奥沙利铂+5FU/LV在HCC中应用 的理由 铂类和氟脲嘧啶类药物是HCC全身治疗中常用的药物 体外研究提示奥沙利铂有抗肝癌的作用 l诱导HepG2肝癌细胞凋亡Chinese Journal of Hepatology 2004;12:374375 l抑制HepG2和Hep3B肝癌细胞增殖Clarke et al. ASCO Annual Meeting 2005, Abs. 4270 l抑制肝癌细胞株与结直肠癌细胞株所需的药物浓度类似（IC50 分别为: 1.02.5 M 和 1.5 M ) 奥沙利铂 + 5FU/LV (FOLFOX4方案)是消化道肿瘤常用 的化疗方案，在大量结直肠癌等消化道肿瘤的研究和临 床应用中积累了充分的安全性数据，证实其耐受性良好 。 奥沙利铂5-FU用于HCC的欧洲II期 研究提示该方案具有一定疗效 31例转移性或无法手术切除的HCC患者 给予如下治疗: l奥沙利铂 100 mg/m2 on day 1 l5-FU 200 mg/m2 on Days 114 l每2周重复一次，直到肿瘤进展或出现3-4度毒性 部分缓解: 29% 肿瘤稳定: 26% 中位至肿瘤进展时间: 4.5个月 Frustaci et al. ASCO Annual Meeting 2003;Abs:1346 以L-OHP为主的联合方案 方案作者肿瘤药物及剂量结果评价 FOLFOX-4 方案 秦叔逵,等 2005 晚期HCC L-OHP 85mg/m2 d1， CF200mg/m2 d1、2，5-Fu 400mg/m2 iv d1、2， 600mg/m2 civ d1、2，q2w 取得RR为12.5%，中位 TTP2.4月，疾病控制率 （DCR）62.5% L-OHP联 合低剂量 5-Fu Frustaci 2003 晚期HCC L-OHP 100mg/m2 d1，5-Fu 200mg/m2.d civ d1-14，q2w 9例PR，8例SD，13例PD，1 例失访，RR29%，中位缓解 时间4.5月 XELOX 方案 Boige 2005 晚期HCC L-OHP 130mg/m2 d1，卡培他 滨2000mg/m2 d1-14，q2w 4例PR，24例SD，DCR80% 所谓的强强 联合方案， DCR率较 高，值得进 一步研究 GEMOX 方案 Taieb 2004 晚期HCC GEM 1000mg/m2 d1，L-OHP 100mg/m2 d2，q2w 4例PR，14例SD，DCR69% 中国HCC II期研究：化疗方案 FOLFOX4 (LV5FU2 + 奥沙利铂 85 mg/m2) B 400B 400B 400B 400 200200600600600600200200 8585 FOLFOX4FOLFOX4 oxaliplatin moxaliplatin m LV m LV m 5-FU m5-FU m 中国进行的HCC II期研究 奥沙利铂+5FU/LV(FOLFOX4)方案治疗进展期 HCC 入组27例患者，25例可评价疗效 RR:20.0% 疾病控制率 (CR+PR+SD): 55.6% AFP 反应率 (持续降低 50%): 28 % mTTP: 2 个月 6个月生存率: 80.8%; 12个月生存率: 37.5% 中国HCC II期研究中度毒性反应发生率 与使用相同方案的其他临床研究相对比 毒性*HCC II期研究 (n=25) MOSAIC研究* (n=1108) 白细胞减少6(24%)NA 中性粒细胞减少8(32%)41.1% 发热性中性粒细胞减少1(4%)1.8% 血小板减少3(12%)1.7% 肝功能损害4(16%)NA 贫血1(4%)0.8% 腹泻2(8%)10.8% *: 根据 NCI CTC 2.0评价 研究中仅有1例SAE报告，为发热性中性粒细胞减少伴腹泻，对症治疗后完全恢复 III期研究展望期研究展望 初步的研究结果显示FOLFOX4方案对HCC患者具有令 人鼓舞的疗效 国内外研究具有一致性 临床上迫切需要进行随机对照的III期临床研究以进 一步评价该方案在HCC患者中应用的价值 III期研究方案 R OXA+5FU/LV q2w (FOLFOX4) (A组) ADM 50mg/m2 q3w (B组) A组 (FOLFOX4) OXA 85mg/m2 iv h0-h2 d1 LV 200mg/m2 iv ho-h2 d1,2 5FU 400mg/m2 iv 推注 而后 600mg/m2 持续静脉点滴 22 小时 d1,2 每2周重复一次 B组 ADM 50 mg/m2 iv d1 每3周重复一次 持续治疗到肿瘤进展或患者不能耐受为止 Targeted Therapies: A New Generation of Cancer Treatments 抗血管形成治疗Avastin 2005年Schwartz 在ASCO会议报告的结果令人 振奋， 使用贝伐单抗5mg/kg或10mg/kg，每两周重复， 单药治疗13例患者11例受益，包括2例PR，9例 SD，目前正在继续扩大病例观察。 一般认为贝伐单抗单用时抗肿瘤疗效较弱，联合 细胞毒性药物化疗可起协同作用，目前正在开展 单药及联合治疗的深入研究，值得关注。 Schwartz JD, et al. Bevacizumab in hepatocellular carcinoma (HCC) in patients without metastasis and without invasion of the portal vein。Proc Am Soc Clin Oncol, 2005, 4122. 贝伐单抗+化疗 vSun W (Univ of Penn Cancer Ctr). ASCO,2007:4574 -Bevacizumab 5mg/kg d1, Oxaliplatin 130mg/m2 d1, Capecitabine 825mg/m2 bid d1-14 -30/27, 3 PR, 21 SD, PFS 5.4m vHusk C. ASCO,2008:4603 -X 825mg/m2 bid d1-14, A 7.5mg/kg d1, q3w -45pts, 4 PR,19 SD, DCR 52%, -Pts with CLIP score 50%者50% vONeil BH. ASCO,2008:4604 -Oxaliplatin 130mg/m2 d1, Capecitabine 850mg/m2 bid d1-14, Ctx 400mg/m2 d1 followed by 250mg/m2 weekly. -20pts, 2 PR, 13 SD, mTTP 4.3m -High rate of SD! 索拉非尼+化疗 Shen Y. Phase II study of sorafenib plus tegafur/uracil (UFT) in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC). UFT 125mg/m2 bid, S 400mg/m2 bid, continuously 24pts, 3(12.5%)PR, 11(45.8%)SD, mPFS 3.7m 沙利度胺+化疗 沙利度胺可能使HCC患者病情稳定，延长生存， 在联合治疗中的地位有待进一步研究。 Jeong: 联合沙利度胺（400mg，1/晚）和卡培他滨（ 750mg/m2，2/日，d1-14）治疗HCC，19例中取得1例CR ，4例PR，4例SD持续3月以上，疗效可喜，同时患者耐受 性良好 ASCO,2006,4142 UFT 125mg/m2 bid, Thlidomide 100mg/m2 bid, continuously 21pts, 2(9.5%)PR, 4(19%)SD, mPFS 1.8m, mOS 5.4m Hsu C (Taiwan). ASCO,2008:15598 MTT+化疗 (Ongoing Trials) CombinationPhasenInclusion criteriaStatusEndpoints Bevacizumab +capecitabine II100Advanced/ metastatic liver cancer In progress PFS rate at 27 weeks Bevacizumab +erlotinib II21Unresectable HCC RecruitingPFS rate at 27 weeks, tumor response rate Bevacizumab +erlotinib II40Unresectable HCC RecruitingPFS rate at 16 weeks, response rate, OS Bevacizumab +oxaliplatin +gemcitabine II30Unresectable HCC In progress TTP, tumor response, safety Bortezomib +doxorubicin II40Unresectable HCC RecruitingObjective response rate, OS, TTP, safety Sources: Trial Trove, ClinicalT (NCI), Evaluate Pharma, IMS Knowledge Link, Espicom, IDdB3, BioP