毒理学基础第1章绪论ppt课件

毒毒 理理 学学 基基 础础 TOXICOLOGYTOXICOLOGY 第一章 绪 论 重点、难点 1.毒理学及现代毒理学定义 2.毒理学研究领域 3. 3RS原则 *3 第一节 毒理学概述 什么是毒理学？ 毒理学(toxicology)研究外源化学 物(xenobiotics)对生物体的损害作用（ adverse effects）及其生物学机制的学 科。 *4 现代毒理学的概念 班以毒物为工具，研究外源化学、物理（放射性 核素、微波）和生物因素（生物毒素等）对生物 体（Living organisms）和生态系统（ ecosystem）的损害作用/有害效应（ adverse/harmful effects）与机制，以及中毒 的预防、诊断和救治的科学。 *5 现代毒理学的2个鲜明特征和2个基本功能 现代毒理学不但是一门基础学科，也是一门 应用学科，其与医学科学和生命科学广泛联 系与交叉渗透。 安全性评价功能与危险度评定功能。 *6 *描述毒理学 (Descriptive toxicology)(Descriptive toxicology) *机制毒理学 (Mechanistic toxicology)(Mechanistic toxicology) *管理毒理学 (Regulatory toxicology)(Regulatory toxicology) 毒理学主要三大研究领域 管理毒理学 机制毒理学 描述毒理学 危险度评价危险度评价 一、描述毒理学 （descriptive toxicology）： 通过观察（人体及其他生物）和动 物毒性试验，发现并鉴定外源化学 物毒性大小、危险程度等信息，为 化学物的毒作用机制研究提供重要 线索，是毒理学研究的基础。 *8 研究毒物对生物体产生毒性作用（包括与 人体有关或无关的有害作用）的细胞、生化和分 子机制，是毒理学研究的深入。 毒物作为研究工具，可进一步加深对生命科 学如生理学、药药理学、细细胞生物学和分子生物学 等的了解。 二、机制毒理学 （mechanistic toxicology） *9 机制毒理学研究资料在应用毒理学领域中的主要用途： 证实与人类直接相关的实验动物中所观察到的损害 作用（癌症、出生缺陷等）。如有机磷杀虫剂（OPI ） 验证可能与人类无关的发生于实验动物中 的有害效应。如糖精。 设计和生产较为安全的化学物以及合理治疗 化学中毒和临床疾病。如反应停。 进一步加深对基础生理学、药理学、细胞生 物学和生物化学的了解。如河豚毒素。 三、管理毒理学 （regulatory toxicology）： 根据描述和机制毒理学的研究 资料进行科学决策，协助政府有关 部门制定相关法律法规、卫生标准 及管理措施并付诸实施，以确保化 学物、药品、食品等进入市场足够 安全，达到保护人民群众身心健康 的目的。是毒理学的主要目的。 *11 毒理学的学科领域及其地位： 法医毒理学（forensic toxicology）：三级 临床毒理学（clinical toxicology）：三级 环境毒理学（environmental toxicology）： 生态毒理学（ecotoxicology）（二级） * 毒理学在医学中处于何种地位？ 国家基金学科代码（ C生命科学部 ） C01基础生物学 C0111生态学（一级） C011107毒理生态学（二级） C03医学与药学 C030101环境卫生学（二级） C03010103环境毒理学（三级） C030105毒理学（二级） C03010501分子遗传毒理学（三级） C03010502神经毒理学（三级） C0304药物学（一级） C030406药物毒理学（二级） *13 授予博士、硕士学位和培养研究生 的学科、专业目录 学科门类：医学（10） 1001 基础医学（一级学科） 1002 临床医学（一级学科） 1003 口腔医学（一级学科） 1004 公共卫生与预防医学（一级学科） 100405 卫生毒理学（二级学科） 1007 药学（一级学科） *14 如何理解“毒理学既是一门科学， 又是一门艺术”？ 科学性：观察与收集各种毒理学信息 形成各种猜测、观点、推测、假设和理论 艺术性：预测对于人群或其他生物的毒性 （二者相互联系，但有时很难把握） 同学们能否举例说明之。 *15 第二节 毒理学简史 一、学科萌芽期 中毒解毒 在古代的中国、埃及、印度、希腊 、罗马和阿拉伯等均有大量史料。 “神农尝百草”；饮鸩止渴；炼丹术与 汞中毒；箭毒；砒霜， 。 *16 神农氏（炎帝）及其功绩 *17 箭毒木（见血封喉） *18 埃伯斯纸草文稿( Ebers Papyrus ) *19 Hippocrates（460-377BC） 希波克拉底现代医学之父 我不得 将危险药 品给予他人， 并不作该 项指导，虽 有人请求 亦必不与之。 *20 Mithridates VI（120-63BC） 临床毒理学之父 *21 二、学科形成期(16世纪-20世纪初) 帕拉切尔苏斯的至理 名言： All substances are poisons; there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison from a remedy. 天下无一物，敢称没有毒； 良药或毒药，剂量最清楚。 万物，皆毒也， 适病之量是为药，滥用之数则成毒。 大千世界兮，何物无毒也； 适之救命丹，过量追魂散。 大家还可以贡献好的译文！ *23 化学物物 种LD50（mg/kg) 乙醇小 鼠10,000 氯氯化钠钠小 鼠 4,000 硫酸亚铁亚铁大 鼠 1,500 硫酸吗吗啡大 鼠 900 苯巴比妥钠盐钠盐大 鼠 150 DDT大 鼠 100 木印防已苦毒素大 鼠 5 硫酸士的宁大 鼠 2 烟碱大 鼠 1 d-筒剑剑毒碱大 鼠 0.5 河豚毒素大 鼠 0.1 二恶恶英豚 鼠 0.001 肉毒杆菌毒素大 鼠 0.00001 某些化学物的半数致死量（LD50） *24 瑞士医生Paracelsus(1493-1541) 意大利内科医生Ramazzini(1633-1714)：铅中毒 英国外科医生Pott(1714-1788)：化学致癌 意大利内科医生Fontana(1720-1853)：进一步发展了靶器 官毒性概念。 西班牙医生Orfila（1878-1853）：现现代毒理学和法医毒 理学的奠基人，系统统利用实验动实验动 物的首位科学家，并发发 展了在组织组织 和体液中鉴鉴定毒物的化学分析方法。 Megendie、Bernard：对依米丁、士的宁和箭毒、 CO中毒 的作用机制进进行了研究。 学科形成期的部分代表人物 *25 三、学科发展期 l第二次世界大战对毒理学的推动：药品、农 药、军需品、合成纤维等。 l多种中毒事件促进毒理学的发展： 砷中毒（梅毒治疗药物胂凡纳明，六0六） 铅中毒（含铅汽油，油漆等）：玩具召回 磺胺醑剂事件： 反应停（Thalidomide ）事件：海豹样畸形 “水俣病”（甲基汞中毒）， *26 历史上的重大二甘醇中毒事件 磺胺酏剂事件，1937年美国一家公司的主任药师瓦特金斯 （HaroldWotkins）用二甘醇代替乙醇做溶媒，未做动物 实验，358人中毒，107人死亡。 退热净酏剂事件， 1990-1992年，孟加拉国339名儿童肾衰 竭病人，其中236名死亡。用二甘醇代替丙二醇。 海地有毒退烧药事件，1995-1997年，80多名儿童死亡。 印度毒糖浆事件，1998年， 36名儿童肾功能严重衰竭，33 名死亡。服用了含有17.5二甘醇的止咳糖浆。 巴拿马毒糖浆事件：2006年，死亡过百。中国产TD甘油。 “齐二药”事件：2006年，二甘醇代替丙二醇，死亡11人。 *27 反应停事件 *28 尤金史密斯 智子入浴 （水俣病） *29 l管理毒理学应运而生 美国食品与药品法（1906） 食品与药品管理局（FDA，1906） 美国国立卫生研究院（NIH，1930） 食品、药品和化妆品法（1938） 多种毒理学法律法规 国际毒理学联合会（International Union of Toxicology，IUTOX，1965 ） 第三节 毒理学方法 l体内试验 急性毒性试验 皮肤、眼和黏膜刺激试验 皮肤致敏试验 代谢试验 亚慢性和慢性毒性试验 致癌试验 染色体畸变试验 微核试验 SCE l体外试验 离体器官 培养的细胞 细胞器 l人体观察 临床毒理学研究 l流行病学研究 第四节 毒理学应用 l安全性评价 主要通过体内、外试验，结合人群暴露资 料、阐明受试物的毒性和潜在危害，决定 其能否进入试场，达到确定人群健康的目 的。 受试物识别 化学表征 文献复习 结构-活性评价 急性毒性试验 短期重复剂量试验 遗传毒性试验 局部毒性 致敏试验 光毒性试验 代谢和药/毒动学 亚慢性毒性试验 生殖和发育 毒性试验 慢性毒性试验致癌试验 l危险度评定 通过毒理学研究和毒性试验，结合流行 病学调查资料，系统、科学地表征外源有 害物质暴露对人类和生态的潜在损害作用 ，并对产生这种损害作的证据的强度或充 分性进行评定，对与风险评估相关的不确 定性进行评价。 *35 危险度评定有哪4大步骤？ 1、危害识别：通过人群调查、分析和各 种试验定性分析毒物的危害性。 2、剂量-反应关系评定（危害表征）：在 前一基础上定量评价毒物的危险度。 *36 3、暴露/接触评定：明确毒物的接触剂量 、程度、类型和时程。 4、危险险度特征分析（危险险度表征）：综综 合上述信息，阐阐明该该毒物的危险险度特 征，预测预测 其损损害作用在接触人群的发发 生率等。 *37 l危险性管理与交流 通过安生性评价和危险度评定，依据 公共卫生、经济、社会、政治、文化等各 方面因素进行利弊分析和综合评价，提出 或发展适宜的外源物质危险性管理措施， 包括制定相应的法令、法规和条例等。 *39 危险度管理的部分法规条例 美国： 有毒物质管理法 联邦食品、药品和化妆品法 我国： 食品安全性毒理学评价程序 农药安全性毒理学评价程序 化学品毒性鉴定管理规范 其他： *40 一、系统毒理学 传统毒理学：形态、表型的描述 系统生物学及系统毒理学： 系统生物学：是在分子水平上整体 研究生物系统的一门学科； 系统毒理学: 是系统生物学在毒理学 的应用。 第五节 毒理学展望 *41 进展：各种“组学”用于毒理学研究 基因组学（genomics）； 转录组学（transcriptomics）； 蛋白质组学（proteomics）； 代谢组学（metabonomics）； 表型组学（phenomics）；生物信息学（bioinformatics）。 二、计算毒理学 是以计算化学、计算生物学或生物信息学及 系统生物学为基础，运用先进的高通量测试 方法，结合多种技术，研究和发展多种计算 模型，高效、快速筛检和预测外源化学物的 毒性和有害健康效应，确定并定量表征有毒 物质暴露的危险度。 三、表观遗传毒理学 重点研究环境有害因素引起的、不涉及 DNA序列变化的、可遗传的（通过有丝分 裂、减数分裂在体细胞间及代际间传递） 基因表达改变，主要涉及DNA甲基化、组 蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA。 四、毒理学替代法 动物实验的“3R”原则 Refinement；Reduction；Replacemen 优化； 减少； 取代 体内试验：in vivo； 体外试验：in vitro *45 五、转化毒理学 是研究如何将毒理学的基础研究成果发展 转化为能应用于环境与人群监测、环境相 关疾病的早期诊断治疗和预防、安全性评 价、危险度评定和危险性管理的理论、方 法、技术、产品和防控措施的一门新兴的 毒理学分支学科，是“组学”、计算生物学 、遗传-表观遗传学等创新的时代产物。 *47 为什么需要学习毒理学？ 化学物种类繁多，毒性各异，多未鉴定 。 化学毒物也是引起疾病的重要因素。食 物、药物、农药及CO中毒时常发生且死 亡率高。 隐匿性中毒难以发现和鉴别：只有学习 和掌握毒理学相关知识，才能正确诊治 。 更深刻地理解药物的毒性并正确应用。 更深刻地理解生命现象及本质。 *48 小 结 毒理学的任务：外源化学物等对生 物体的损害作用； 毒理学的历史：悠久； 毒理学的发展：迅速； 毒理学的重要性：显而易见。 我们应该学好毒理学基础！ *49 复习思考题 1. 现代毒理学的概念是什么？ 2. 毒理学的三大研究领域是什么？ 3. 如何理解“毒理学既是一门科学，又是 一门艺术”？ 4. 动物实验的“3R”原则是什么？ 5. 危险度评价的4大步骤和功